Wpływ leku na płodność, ciążę i laktację: Absenor (sodu walproinian) – informacje kluczowe dla lekarzy

Produkt leczniczy Absenor, zawierający sodu walproinian w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (300 mg lub 500 mg), wykazuje istotny wpływ na płodność, przebieg ciąży oraz laktację. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje niezbędne dla lekarzy prowadzących pacjentki w wieku rozrodczym, kobiety ciężarne lub karmiące piersią, a także dla pacjentów płci męskiej planujących posiadanie potomstwa.¹

Przeciwwskazania do stosowania w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym

Kluczowe jest zrozumienie ścisłych przeciwwskazań do stosowania walproinianu u kobiet ciężarnych i w wieku rozrodczym, które różnią się w zależności od wskazania terapeutycznego:²

• W leczeniu padaczki:
  • Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane w czasie ciąży, chyba że nie ma innego, alternatywnego leczenia
  • Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży
• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej:
  • Stosowanie walproinianu jest bezwzględnie przeciwwskazane w ciąży
  • Stosowanie walproinianu jest przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że spełnione są warunki programu zapobiegania ciąży

Teratogenność i zaburzenia rozwojowe po ekspozycji płodowej na walproinian

Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych

Walproinian charakteryzuje się udowodnionym działaniem teratogennym. Lek przenika przez barierę łożyskową zarówno u ludzi, jak i u zwierząt doświadczalnych. Metaanalizy i badania kohortowe wskazują na znacząco podwyższone ryzyko wad wrodzonych:³

• U około 11% dzieci kobiet z padaczką stosujących monoterapię walproinianem w czasie ciąży występują wrodzone wady rozwojowe (w porównaniu do 2-3% w populacji ogólnej)
• U dzieci narażonych na wielolekową terapię przeciwpadaczkową zawierającą walproinian, ryzyko jest większe niż przy stosowaniu wielolekowej terapii przeciwpadaczkowej bez walproinianu
• Ryzyko jest zależne od dawki zarówno w monoterapii, jak i w terapii wielolekowej z walproinianem, choć nie określono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje

Do najczęstszych wad wrodzonych po ekspozycji na walproinian należą:⁴

• Wady cewy nerwowej
• Dysmorfizm twarzy
• Rozszczep wargi i podniebienia
• Kraniostenoza
• Wady serca
• Wady nerek i układu moczowo-płciowego
• Wady kończyn (w tym dwustronna aplazja kości promieniowej)
• Wielorakie nieprawidłowości dotyczące różnych układów organizmu

Wady narządów zmysłów

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwość wystąpienia wad narządów zmysłów po ekspozycji płodowej na walproinian:⁵

• Zaburzenia słuchu lub głuchota – mogą wystąpić z powodu:
  • Wad rozwojowych ucha i/lub nosa (efekt wtórny)
  • Bezpośredniego działania toksycznego na słuch
• Opisano przypadki głuchoty zarówno jednostronnej, jak i obustronnej, zwykle o trwałym charakterze
• Wady rozwojowe oczu – w tym:
  • Szczelina oka (colobomy)
  • Małoocze
• Wymienione wady rozwojowe oka mogą istotnie wpływać na widzenie

Zaburzenia neurorozwojowe po ekspozycji płodowej

Ekspozycja na walproinian w życiu płodowym wiąże się z istotnym ryzykiem zaburzeń neurorozwojowych u dziecka:⁶

• Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych jest zależne od dawki w monoterapii, jednak nie ustalono dawki progowej, poniżej której ryzyko nie występuje
• Przy stosowaniu walproinianu w terapii wielolekowej z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ryzyko zaburzeń neurorozwojowych jest istotnie zwiększone w porównaniu z dziećmi z populacji ogólnej lub urodzonymi przez matki z nieleczoną padaczką
• Ryzyko dotyczy całego okresu ciąży

Badania u dzieci przedszkolnych wykazały następujące zaburzenia:⁷

• U maksymalnie 30-40% dzieci narażonych na walproinian w monoterapii obserwowano:
  • Opóźnienia we wczesnym okresie rozwoju
  • Późniejsze rozpoczynanie mówienia i chodzenia
  • Mniejsze zdolności intelektualne
  • Słabe zdolności językowe (mówienie i rozumienie)
  • Problemy z pamięcią

Badania u dzieci w wieku szkolnym (6 lat) wykazały:⁸

• Średnio o 7-10 punktów niższy iloraz inteligencji (IQ) niż u dzieci narażonych na inne leki przeciwpadaczkowe
• Ryzyko upośledzenia intelektualnego może być niezależne od IQ matki

Dane epidemiologiczne wskazują na zwiększone ryzyko:⁹

• Zaburzeń autystycznych (około 3-krotnie wyższe)
• Autyzmu dziecięcego (około 5-krotnie wyższe)
• Zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) (około 1,5-krotnie wyższe)

Postępowanie w przypadku planowania ciąży

Wskazanie: padaczka

U kobiety planującej ciążę, leczonej walproinianem z powodu padaczki, należy:¹⁰

1. Skierować pacjentkę do specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki, który musi ponownie ocenić leczenie walproinianem
2. Rozważyć alternatywne możliwości leczenia
3. Dołożyć wszelkich starań, aby przed poczęciem oraz przed przerwaniem antykoncepcji zamienić leczenie na inne odpowiednie
4. Jeśli zmiana leczenia nie jest możliwa, udzielić pacjentce szczegółowych informacji o ryzyku stosowania walproinianu dla nienarodzonego dziecka, aby wesprzeć ją w świadomym podejmowaniu decyzji dotyczących planowania rodziny

Wskazanie: choroba afektywna dwubiegunowa

U kobiety planującej ciążę, leczonej walproinianem z powodu choroby afektywnej dwubiegunowej, należy:¹¹

1. Skierować pacjentkę do specjalisty doświadczonego w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej
2. Przerwać leczenie walproinianem
3. Jeśli istnieje taka potrzeba – zamienić leczenie na alternatywne
4. Dokonać tych zmian przed poczęciem oraz przed przerwaniem stosowania antykoncepcji

Postępowanie w przypadku ciąży

W przypadku stwierdzenia ciąży u pacjentki leczonej walproinianem:¹²

• W leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej – walproinian jest bezwzględnie przeciwwskazany w ciąży
• W leczeniu padaczki – walproinian jest przeciwwskazany w ciąży, chyba że nie ma odpowiedniego alternatywnego leczenia

Postępowanie po stwierdzeniu ciąży:¹³

1. Natychmiast skierować pacjentkę do specjalisty, aby rozważyć alternatywne możliwości leczenia
2. Pamiętać, że w czasie ciąży toniczno-kloniczne napady padaczkowe matki i stany padaczkowe z niedotlenieniem mogą nieść ze sobą szczególne ryzyko śmierci dla matki i nienarodzonego dziecka

Wyjątkowe okoliczności w leczeniu padaczki

Jeśli pomimo znanych zagrożeń, po dokładnym rozważeniu alternatywnego leczenia, w wyjątkowych okolicznościach kobieta w ciąży musi otrzymać walproinian w leczeniu padaczki, zaleca się:¹⁴

1. Stosować najniższą skuteczną dawkę
2. Podzielić dawkę dobową walproinianu na kilka małych dawek przyjmowanych w ciągu całego dnia
3. Rozważyć zastosowanie postaci o przedłużonym uwalnianiu (jak Absenor), gdyż pozwala to uniknąć wystąpienia wysokich stężeń walproinianu w osoczu

Monitorowanie i opieka prenatalna

W przypadku kobiet przyjmujących walproinian w ciąży należy:¹⁵

1. Skierować pacjentkę i jej partnera do specjalisty mającego doświadczenie w teratologii
2. Wdrożyć specjalistyczny monitoring prenatalny w celu wykrycia ewentualnych wad cewy nerwowej lub innych wad
3. Rozważyć suplementację kwasem foliowym przed ciążą, co może zmniejszyć ryzyko wad cewy nerwowej (choć nie ma dowodów, że zapobiega wadom związanym z ekspozycją na walproinian)
4. Regularnie monitorować stężenie kwasu walproinowego w surowicy, ponieważ podczas ciąży może ulegać ono wyraźnym zmianom dla tej samej dawki:
   • Po względnie stabilnym stężeniu w pierwszym i drugim trymestrze, w trzecim trymestrze obserwowano trzykrotne zwiększenie stężenia wolnego kwasu walproinowego, które utrzymywało się do porodu

Ryzyko powikłań u noworodka

Noworodki matek przyjmujących walproinian w ciąży są narażone na zwiększone ryzyko powikłań:¹⁶

1. Zespół krwotoczny (bardzo rzadko):
   • Związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub spadkiem innych czynników krzepnięcia
   • Zgłaszano również afibrynogenemię, która może być śmiertelna
   • Należy odróżnić ten zespół od zmniejszenia czynników witaminy K indukowanego fenobarbitalem oraz induktorami enzymatycznymi
   • U noworodków zaleca się oznaczenie: liczby płytek krwi, stężenia fibrynogenu w osoczu, wykonanie testów krzepnięcia i oznaczenie czynników krzepnięcia krwi
2. Hipoglikemia – zgłaszana u noworodków matek przyjmujących walproinian w trzecim trymestrze ciąży¹⁷
3. Niedoczynność tarczycy – zgłaszana u noworodków matek przyjmujących walproinian w czasie ciąży¹⁸
4. Objawy odstawienia – mogą wystąpić u noworodków matek przyjmujących walproinian w ostatnim trymestrze ciąży, w tym:¹⁹
   • Pobudzenie, drażliwość, nadpobudliwość
   • Drżączka, hiperkinezja
   • Zaburzenia napięcia mięśniowego
   • Drżenia, drgawki
   • Zaburzenia odżywiania

Interakcje z produktami zawierającymi estrogen

Należy pamiętać o potencjalnych interakcjach walproinianu z produktami zawierającymi estrogen:²⁰

• Produkty lecznicze zawierające estrogen, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne, mogą:
  • Zwiększać klirens walproinianu
  • Prowadzić do zmniejszenia stężenia walproinianu w osoczu
  • Powodować zmniejszenie skuteczności walproinianu

Wpływ na laktację

Stosowanie walproinianu u kobiet karmiących piersią wymaga szczególnej uwagi:²¹

• Walproinian przenika do mleka ludzkiego w zakresie od 1% do 10% stężenia w surowicy
• U noworodków/niemowląt karmionych piersią przez matki leczone walproinianem wykazano zaburzenia hematologiczne
• Należy zdecydować o przerwaniu karmienia piersią lub o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia produktem Absenor, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla pacjentki

Wpływ na płodność

Wpływ na płodność kobiet

U kobiet stosujących walproinian zgłaszano następujące zaburzenia płodności:²²

• Brak miesiączki
• Policystyczne jajniki
• Podwyższone stężenie testosteronu

Wpływ na płodność mężczyzn

Przyjmowanie walproinianu może również zaburzać płodność u mężczyzn. Istotne jest, że:²³

• Zaburzenia płodności u mężczyzn w niektórych przypadkach są przemijające po co najmniej 3 miesiącach od zaprzestania leczenia
• Ograniczona liczba opisanych przypadków wskazuje, że znaczące zmniejszenie dawki może pozytywnie wpłynąć na płodność
• W niektórych przypadkach odwracalność niepłodności męskiej jest nieznana

Ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci ojców leczonych walproinianem

Najnowsze dane wskazują na możliwe ryzyko dla potomstwa mężczyzn leczonych walproinianem:²⁴

• Retrospektywne badanie obserwacyjne przeprowadzone w 3 krajach skandynawskich wykazało zwiększone ryzyko zaburzeń neurorozwojowych (NDD) u dzieci (w wieku 0-11 lat), których ojcowie byli leczeni walproinianem w monoterapii w ciągu 3 miesięcy przed poczęciem
• Zbiorczy skorygowany współczynnik ryzyka (HR) wynosił 1,50 (95% CI: 1,09-2,07) w porównaniu z dziećmi poczętymi przez mężczyzn leczonych lamotryginą lub lewetyracetamem
• Skorygowane skumulowane ryzyko NDD wahało się od 4,0% do 5,6% w grupie walproinianu w porównaniu z 2,3% do 3,2% w grupie lamotryginy z lewetyracetamem
• Średni czas obserwacji dzieci w grupie walproinianu wynosił od 5,0 do 9,2 lat

Zalecenia dla lekarzy prowadzących mężczyzn leczonych walproinianem

W ramach środków ostrożności, lekarz powinien:²⁵

1. Poinformować leczonego mężczyznę o możliwym ryzyku zaburzeń neurorozwojowych u potomstwa
2. Omówić konieczność rozważenia skutecznej antykoncepcji, również dla partnerki, podczas stosowania walproinianu i przez 3 miesiące po zaprzestaniu leczenia
3. Zalecić, aby pacjenci płci męskiej nie byli dawcami nasienia podczas leczenia i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu
4. Regularnie kontrolować pacjentów płci męskiej leczonych walproinianem, aby ocenić, czy walproinian jest najodpowiedniejszą metodą leczenia
5. U pacjentów płci męskiej planujących poczęcie dziecka rozważyć i omówić alternatywne możliwości leczenia
6. W razie potrzeby zasięgnąć porady specjalisty doświadczonego w leczeniu padaczki lub choroby afektywnej dwubiegunowej