Właściwości farmakokinetyczne abirateronu

Właściwości farmakokinetyczne abirateronu i abirateronu octanu zostały szczegółowo zbadane w grupach zdrowych osób, pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego z przerzutami oraz osób bez raka z zaburzeniami czynności wątroby i nerek. Istotnym aspektem farmakodynamiki leku jest fakt, że abirateronu octan ulega szybkiej konwersji in vivo do abirateronu, który jest właściwym inhibitorem biosyntezy androgenów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym abirateronu octanu na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko – w czasie około 2 godzin. Istotnym czynnikiem wpływającym na biodostępność leku jest obecność pokarmu. Badania wykazały, że przyjmowanie abirateronu octanu z jedzeniem powoduje znaczne zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej w porównaniu do podania na czczo:

• Do 10-krotnego zwiększenia pola pod krzywą stężenia (AUC)
• Do 17-krotnego zwiększenia maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax)

Ekspozycja na abirateron jest silnie zależna od zawartości tłuszczu w posiłku. Ze względu na różnorodność składu i zawartości posiłków, przyjmowanie abirateronu octanu z pokarmem może skutkować znaczną zmiennością ekspozycji na lek. Dlatego Abiraterone Glenmark musi być przyjmowany ściśle według określonego schematu:

• Jako pojedyncza dawka raz na dobę
• Na pusty żołądek
• Co najmniej dwie godziny po posiłku
• Z zachowaniem co najmniej jednej godziny przerwy przed kolejnym posiłkiem po przyjęciu leku

Tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, co zapewnia optymalną biodostępność leku.²

Dystrybucja

Abirateron charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza wynoszącym 99,8%, co wykazano w badaniach z użyciem znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi około 5 630 l, co wskazuje na jego znaczącą dystrybucję w tkankach obwodowych. Ta wysoka wartość objętości dystrybucji sugeruje dobrą penetrację leku do tkanek docelowych.³

Metabolizm

Abirateronu octan podlega złożonemu procesowi metabolizmu. Po doustnym podaniu znakowanego izotopowo ¹⁴C-abirateronu octanu w kapsułkach, pierwszym etapem przemian jest hydroliza do abirateronu, który następnie podlega dalszym przemianom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Procesy te obejmują:

• Sulfuryzację – przyłączanie grup siarczanowych
• Hydroksylację – wprowadzanie grup hydroksylowych
• Utlenianie – procesy utleniania cząsteczki

Analiza radioaktywności w krwiobiegu wykazała, że większość krążącej promieniotwórczości (około 92%) występuje w postaci metabolitów abirateronu. Spośród 15 wykrytych metabolitów, dominującą rolę odgrywają 2 podstawowe:

• Abirateronu siarczan – stanowiący około 43% całkowitej promieniotwórczości
• N-tlenku abirateronu siarczan – również stanowiący około 43% całkowitej promieniotwórczości

Te dwa główne metabolity odpowiadają zatem łącznie za 86% wszystkich metabolitów wykrywanych w krwiobiegu.⁴

Wydalanie

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u zdrowych osób wykazały, że średni okres półtrwania abirateronu w osoczu wynosi około 15 godzin. Analiza wydalania znakowanego ¹⁴C-abirateronu octanu po podaniu doustnym dawki 1000 mg wykazała następujący rozkład wydalania dawki promieniotwórczej:

• Około 88% dawki wydalane jest z kałem
• Około 5% dawki wydalane jest z moczem

W kale wykryto głównie substancję niezmienioną, przy czym:

• Niezmieniony abirateronu octan stanowi około 55% podanej dawki
• Abirateron stanowi około 22% podanej dawki

Droga pokarmowa jest zatem główną drogą eliminacji abirateronu i jego metabolitów.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Przeprowadzono szczegółowe badania farmakokinetyki abirateronu octanu u osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu. Wyniki wykazały istotny wpływ funkcji wątroby na parametry farmakokinetyczne leku.

U pacjentów z wcześniej występującymi łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowywanie dawki. Zastosowanie abirateronu octanu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wymaga rozważnej oceny, przy czym korzyści ze stosowania leku powinny wyraźnie przeważać nad ryzykiem. Abirateronu octanu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

W przypadku wystąpienia hepatotoksyczności podczas leczenia może być konieczne przerwanie terapii lub dostosowanie dawki, zależnie od indywidualnej oceny klinicznej.⁶

Zaburzenia czynności nerek

Ocena farmakokinetyki abirateronu octanu u pacjentów z niewydolnością nerek opierała się na porównaniu parametrów farmakokinetycznych u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, stabilnych na hemodializie, z dopasowaną grupą kontrolną osób z prawidłową czynnością nerek. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ogólnoustrojowe narażenie na abirateron po pojedynczym doustnym podaniu dawki 1000 mg nie zwiększyło się u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek
• Nie jest konieczne zmniejszanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym z ciężkimi zaburzeniami

Należy jednak zachować szczególną ostrożność u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ brak jest wystarczających danych klinicznych dotyczących tej grupy chorych.⁷