Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania abirateronu

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania abirateronu octanu pochodzą z szeregu badań na zwierzętach, które dostarczyły istotnych informacji na temat wpływu leku na układ hormonalny, narządy rozrodcze oraz potencjalne działanie teratogenne, genotoksyczne i rakotwórcze. Przedstawione dane stanowią ważną część oceny bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem u ludzi.¹

Wpływ na układ hormonalny i narządy rozrodcze

W badaniach przedklinicznych odnotowano znaczące zmniejszenie stężenia krążącego testosteronu we wszystkich przeprowadzonych badaniach toksyczności na zwierzętach. Konsekwencje tego działania obejmowały:²

• Zmniejszenie masy narządów rozrodczych
• Zmiany morfologiczne w narządach rozrodczych
• Zmiany histopatologiczne w:
  • Nadnerczach
  • Przysadce
  • Gruczołach sutkowych

Istotnym jest fakt, że wszystkie zaobserwowane zmiany były całkowicie lub częściowo odwracalne. Zmiany w narządach rozrodczych oraz innych narządach wrażliwych na androgeny były zgodne z farmakologicznym mechanizmem działania abirateronu. Wszystkie związane z leczeniem zmiany hormonalne ustępowały lub były odwracalne po okresie 4 tygodni od zakończenia terapii.³

Wpływ na płodność

Badania płodności przeprowadzone zarówno na samcach, jak i samicach szczurów wykazały, że abirateronu octan powodował redukcję płodności. Należy jednak podkreślić, że efekt ten był całkowicie odwracalny w ciągu 4 do 16 tygodni od przerwania podawania leku.⁴

Wpływ na rozwój płodu

W badaniach toksycznego wpływu na rozwój prowadzonych na szczurach, abirateronu octan wykazywał niekorzystny wpływ na ciążę. Zaobserwowano:⁵

• Zmniejszenie masy płodu
• Zmniejszoną przeżywalność płodów
• Wpływ na zewnętrzne narządy płciowe

Pomimo obserwowanych zmian, istotne jest podkreślenie, że abirateronu octan nie wykazywał działania teratogennego. Wszystkie działania obserwowane w badaniach płodności i toksycznego wpływu na rozwój były związane z farmakologicznym mechanizmem działania abirateronu.⁶

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Poza zmianami w narządach rozrodczych stwierdzonych we wszystkich badaniach toksyczności prowadzonych na zwierzętach, konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Ocena ta opiera się na wynikach badań:⁷

• Toksyczności po podaniu wielokrotnym
• Genotoksyczności
• Rakotwórczości

Potencjał rakotwórczości

Ocena potencjału rakotwórczego abirateronu octanu została przeprowadzona w dwóch kluczowych badaniach:⁸

1. 6-miesięczne badanie na transgenicznych myszach (Tg.rasH2) – nie wykazano działania rakotwórczego
2. 24-miesięczne badanie rakotwórczości na szczurach – wykazano zwiększenie częstości występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach u samców

Warto podkreślić, że zwiększona częstość występowania nowotworów komórek interstycjalnych w jądrach u samców szczurów jest uznawana za zjawisko związane z farmakologicznym działaniem abirateronu i specyficzne dla szczurów. Ponadto, abirateronu octan nie wykazywał działania rakotwórczego u samic szczurów.⁹

Ocena ryzyka dla środowiska

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa przeprowadzono również analizę wpływu abirateronu na środowisko. Substancja czynna – abirateron – wykazuje potencjalne zagrożenie dla środowiska wodnego, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnego ryzyka dla ryb.¹⁰