Działania niepożądane
Abiraterone Glenmark 500 mg

Profil bezpieczeństwa leku Abiraterone Glenmark

W analizie działań niepożądanych z połączonych danych z badań fazy 3 abirateronu octanu, najczęściej obserwowane działania niepożądane (≥10% pacjentów) obejmowały obrzęk obwodowy, hipokaliemię, nadciśnienie tętnicze, zakażenia dróg moczowych oraz zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i/lub asparaginianowej. Profil bezpieczeństwa wskazuje również na inne istotne klinicznie działania niepożądane, w tym choroby serca, hepatotoksyczność, złamania oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych.¹

Działania niepożądane związane z aktywnością mineralokortykosteroidową

Ze względu na mechanizm działania, Abiraterone Glenmark może powodować nadciśnienie tętnicze, hipokaliemię i zastój płynów. W badaniach klinicznych fazy 3 obserwowano częstsze występowanie tych działań niepożądanych w grupie otrzymującej abirateronu octan w porównaniu z placebo: hipokaliemia (18% vs 8%), nadciśnienie tętnicze (22% vs 16%) oraz zastój płynów manifestujący się obrzękiem obwodowym (23% vs 17%).²

Ciężkie przypadki (stopień 3 i 4 wg CTCAE wersja 4.0) tych działań niepożądanych również występowały częściej u pacjentów leczonych abirateronu octanem niż w grupie placebo: hipokaliemia stopnia 3 i 4 (6% vs 1%), nadciśnienie tętnicze stopnia 3 i 4 (7% vs 5%) oraz zastój płynów manifestujący się obrzękiem obwodowym stopnia 3 i 4 (1% vs 1%).³

Należy podkreślić, że reakcje mineralokortykosteroidowe zazwyczaj można było skutecznie leczyć, a jednoczesne zastosowanie kortykosteroidów znacząco zmniejszało częstość i nasilenie tych działań niepożądanych.⁴

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Przedstawione poniżej działania niepożądane stwierdzono w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano według następujących kategorii: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000) oraz częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).⁵

* Niewydolność serca obejmuje także: zastoinową niewydolność serca, dysfunkcję lewej komory i zmniejszenie frakcji wyrzutowej
** Złamania obejmują osteoporozę i wszystkie złamania poza złamaniami patologicznymi⁶

Ciężkie działania niepożądane i ich częstość

W trakcie leczenia abirateronu octanem występowały następujące działania niepożądane stopnia 3 wg CTCAE (wersja 4.0): hipokaliemia u 5% pacjentów, zakażenia dróg moczowych u 2%, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT u 4%, nadciśnienie tętnicze u 6%, złamania u 2% oraz obrzęk obwodowy, niewydolność serca i migotanie przedsionków każde u 1% pacjentów.⁷

Hipertriglicerydemia stopnia 3 wg CTCAE oraz dusznica bolesna wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów. Działania niepożądane stopnia 4 wg CTCAE, takie jak zakażenia dróg moczowych, zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, hipokaliemia, niewydolność serca, migotanie przedsionków i złamania wystąpiły u mniej niż 1% pacjentów.⁸

Warto zauważyć, że w populacji pacjentów wrażliwych na hormony (badanie 3011) obserwowano wyższą częstość nadciśnienia tętniczego (36,7%) w porównaniu z badaniami 301 (11,8%) i 302 (20,2%). Podobnie, hipokaliemia występowała u 20,4% pacjentów w populacji wrażliwej na hormony (badanie 3011) w porównaniu do 19,2% i 14,9% odpowiednio w badaniach 301 i 302.⁹

Działania niepożądane częściej występowały i miały większe nasilenie u pacjentów ze statusem wydolności ECOG2 oraz u osób w podeszłym wieku (≥75 lat).¹⁰

Sercowo-naczyniowe działania niepożądane

W badaniach klinicznych fazy 3 wykluczano pacjentów z niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym, istotną klinicznie chorobą serca, zawałem mięśnia sercowego lub tętniczymi zdarzeniami zakrzepowymi w okresie ostatnich 6 miesięcy, z ciężką lub niestabilną dusznicą bolesną, niewydolnością serca klasy III lub IV (badanie 301) lub niewydolnością serca klasy II do IV (badania 3011 i 302) wg NYHA lub frakcją wyrzutową serca <50%.¹¹

Wszyscy pacjenci włączeni do badań, zarówno w grupie aktywnego leczenia, jak i w grupie placebo, otrzymywali supresję androgenową, głównie z zastosowaniem analogów LHRH, których stosowanie wiązało się z ryzykiem wystąpienia cukrzycy, zawału mięśnia sercowego, incydentów mózgowo-naczyniowych i nagłego zgonu z przyczyn kardiologicznych.¹²

Częstość sercowo-naczyniowych działań niepożądanych w badaniach fazy 3 u pacjentów leczonych abirateronu octanem w porównaniu z placebo wynosiła:¹³

• Migotanie przedsionków: 2,6% vs 2,0%
• Tachykardia: 1,9% vs 1,0%
• Dusznica bolesna: 1,7% vs 0,8%
• Niewydolność serca: 0,7% vs 0,2%
• Arytmia: 0,7% vs 0,5%

Hepatotoksyczność

U pacjentów stosujących abirateronu octan obserwowano hepatotoksyczność objawiającą się zwiększoną aktywnością AlAT, AspAT i podwyższonym stężeniem całkowitej bilirubiny. W badaniach klinicznych fazy 3 około 6% pacjentów leczonych abirateronu octanem doświadczyło hepatotoksyczności stopnia 3 i 4 (np. AlAT lub AspAT >5 × GGN lub bilirubina >1,5 × GGN), głównie w pierwszych 3 miesiącach leczenia.¹⁴

W badaniu 3011 hepatotoksyczność stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 8,4% pacjentów otrzymujących abirateronu octan. Dziesięciu pacjentów przerwało leczenie z powodu hepatotoksyczności: dwóch z hepatotoksycznością stopnia 2, sześciu z hepatotoksycznością stopnia 3 i dwóch z hepatotoksycznością stopnia 4. W badaniu 3011 nie odnotowano żadnego zgonu z powodu hepatotoksyczności.¹⁵

U pacjentów z wyjściowo podwyższonymi wartościami AlAT lub AspAT obserwowano częstsze zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby w trakcie leczenia w porównaniu z pacjentami z prawidłowymi wartościami wyjściowymi.¹⁶

Gdy stwierdzano zwiększenie AlAT lub AspAT >5 × GGN lub zwiększenie bilirubiny >3 × GGN, leczenie abirateronu octanem wstrzymywano lub przerywano. W dwóch przypadkach wystąpiło znaczne zwiększenie wyników badań czynnościowych wątroby u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością wątroby – nastąpiło zwiększenie AlAT lub AspAT od 15 do 40 × GGN i zwiększenie bilirubiny od 2 do 6 × GGN. Po odstawieniu abirateronu octanu, u obu pacjentów wyniki badań czynnościowych wątroby powróciły do normy, a u jednego pacjenta wznowiono leczenie bez ponownego wzrostu parametrów wątrobowych.¹⁷

W badaniu 302 odnotowano zwiększenie AlAT lub AspAT stopnia 3 lub 4 u 35 (6,5%) pacjentów leczonych abirateronu octanem. Zwiększenie aktywności aminotransferaz ustąpiło u wszystkich pacjentów z wyjątkiem 3 (u 2 z nowymi przerzutami do wątroby i u 1 ze zwiększeniem AspAT, które utrzymywało się po około 3 tygodniach od podania ostatniej dawki abirateronu octanu).¹⁸

W badaniach fazy 3 rezygnacje z leczenia z powodu zwiększenia AlAT i AspAT lub nieprawidłowej czynności wątroby stwierdzono u 1,1% pacjentów leczonych abirateronu octanem i u 0,6% pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano przypadków zgonów z powodu hepatotoksyczności.¹⁹

Czynniki ryzyka hepatotoksyczności

Należy zauważyć, że ryzyko hepatotoksyczności w badaniach klinicznych było ograniczone dzięki wykluczeniu pacjentów z istniejącym zapaleniem wątroby lub znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby:²⁰

• Z badania 3011 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 × GGN, bilirubiny >1,5 × GGN oraz z czynnym lub objawowym wirusowym zapaleniem wątroby, przewlekłą chorobą wątroby, wodobrzuszem lub zaburzeniami krwotocznymi wynikającymi z dysfunkcji wątroby.²¹
• Z badania 301 wykluczano pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 × GGN bez przerzutów do wątroby i >5 × GGN z przerzutami do wątroby.²²
• Z badania 302 wykluczano pacjentów z przerzutami do wątroby oraz wyjściowymi wartościami AlAT i AspAT ≥2,5 × GGN.²³

W przypadku wystąpienia nieprawidłowych wyników badań czynnościowych wątroby u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych, stosowano rygorystyczne postępowanie, obejmujące przerwanie leczenia i zezwolenie na wznowienie terapii wyłącznie po powrocie wartości parametrów wątrobowych do wartości wyjściowych. U pacjentów ze zwiększeniem AlAT lub AspAT >20 × GGN nie wznawiano leczenia. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii u tych pacjentów nie zostało ustalone.²⁴

Mechanizm hepatotoksyczności związanej ze stosowaniem abirateronu octanu nie został w pełni poznany.²⁵

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl²⁶

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.²⁷