Właściwości farmakodynamiczne
Abiraterone Glenmark 500 mg

Właściwości farmakodynamiczne abirateronu

Abirateron, substancja czynna produktu leczniczego Abiraterone Glenmark, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w terapii hormonalnej, sklasyfikowanej jako inni antagoniści hormonów i ich pochodne (kod ATC: L02BX03). Substancja ta posiada unikalne właściwości farmakodynamiczne, które determinują jej skuteczność w leczeniu raka gruczołu krokowego.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania abirateronu opiera się na hamowaniu biosyntezy androgenów. Abirateronu octan, forma stosowana w produkcie leczniczym Abiraterone Glenmark, ulega przekształceniu in vivo do abirateronu. Substancja ta działa jako wybiórczy inhibitor aktywności enzymu 17α-hydroksylazy/C17,20-liazy (CYP17), który jest niezbędny do biosyntezy androgenów w jądrach, nadnerczach oraz tkankach nowotworowych gruczołu krokowego.²

Enzym CYP17 katalizuje przemianę pregnenolonu i progesteronu do prekursorów testosteronu – DHEA (dehydroepiandrosteronu) i androstendionu – w reakcji 17α-hydroksylacji i rozerwania wiązania C17,20. Hamowanie tego enzymu prowadzi do zmniejszenia produkcji androgenów, ale jednocześnie skutkuje zwiększonym wytwarzaniem mineralokortykosteroidów w nadnerczach.³

Istotą działania abirateronu jest fakt, że rak gruczołu krokowego wrażliwy na androgeny reaguje na leczenie zmniejszające stężenia tych hormonów. Standardowe terapie supresji androgenowej, takie jak leczenie analogami LHRH czy orchidektomia, ograniczają wytwarzanie androgenów jedynie w jądrach, natomiast nie wpływają na produkcję tych hormonów w nadnerczach lub przez sam nowotwór. Abiraterone Glenmark, stosowany w skojarzeniu z analogami LHRH (lub po orchidektomii), redukuje stężenie testosteronu w osoczu do wartości nieoznaczalnych przy zastosowaniu dostępnych komercyjnie testów diagnostycznych.⁴

Działanie farmakodynamiczne

Abiraterone Glenmark wykazuje zdolność do redukcji stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy do poziomów niższych niż uzyskiwane po zastosowaniu wyłącznie analogów LHRH lub orchidektomii. Jest to możliwe dzięki wybiórcze hamowaniu enzymu CYP17, kluczowego dla biosyntezy androgenów. W monitorowaniu odpowiedzi na leczenie wykorzystuje się swoisty antygen sterczowy (PSA), który służy jako biomarker u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego.⁵

W badaniu klinicznym fazy 3, przeprowadzonym u pacjentów z niepowodzeniem wcześniejszej chemioterapii z zastosowaniem taksanów, zaobserwowano znaczącą odpowiedź biochemiczną: 38% pacjentów leczonych abirateronu octanem uzyskało co najmniej 50% zmniejszenie wartości PSA w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo taki efekt zaobserwowano jedynie u 10% pacjentów.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania abirateronu została przeprowadzona w trzech randomizowanych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych 3 fazy z kontrolą placebo. Badania te obejmowały populację pacjentów z przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC) oraz przerzutowym opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego (mCRPC).⁷

Badanie 3011

Do badania 3011 włączono pacjentów z nowo rozpoznanym przerzutowym hormonowrażliwym rakiem gruczołu krokowego (mHSPC), diagnozowanym w okresie 3 miesięcy od randomizacji, którzy posiadali czynniki prognostyczne wysokiego ryzyka. Czynniki wysokiego ryzyka definiowano jako obecność co najmniej 2 z 3 następujących parametrów:

• Suma Gleason’a ≥8
• Obecność 3 lub więcej zmian w badaniu radiologicznym kości
• Obecność mierzalnych przerzutów trzewnych (z wyłączeniem zajęcia węzłów chłonnych)

⁸

Schematy leczenia w badaniach klinicznych

We wszystkich badaniach stosowano określone schematy leczenia, zróżnicowane w zależności od grupy badanej:

• W badaniu 3011, w grupie leczonej substancją czynną, abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z małą dawką prednizonu 5 mg raz na dobę oraz supresją androgenową (agonista LHRH lub orchidektomia). Grupa kontrolna otrzymywała supresję androgenową i placebo zamiast abirateronu octanu i prednizonu.⁹
• W badaniach 302 i 301 zastosowano różne kryteria włączenia:
  • Badanie 302 obejmowało pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali docetakselu
  • Badanie 301 skierowane było do pacjentów wcześniej leczonych docetakselem

W obu badaniach pacjenci stosowali analogi LHRH lub mieli wcześniej wykonaną orchidektomię. W grupie eksperymentalnej abirateronu octan podawano w dawce 1000 mg na dobę w połączeniu z małą dawką prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę. Grupa kontrolna otrzymywała placebo oraz małą dawkę prednizonu lub prednizolonu 5 mg dwa razy na dobę.¹⁰

Monitorowanie skuteczności i kryteria oceny

W ocenie skuteczności leczenia ważne jest podkreślenie, że zmiany stężenia PSA w osoczu nie zawsze odzwierciedlają korzystne efekty kliniczne. Z tego powodu we wszystkich badaniach zalecano kontynuację leczenia do momentu spełnienia kryteriów wykluczenia specyficznych dla każdego badania.¹¹

Istotną informacją dotyczącą metodologii badań jest fakt, że stosowanie spironolaktonu było niedozwolone we wszystkich prowadzonych badaniach. Decyzja ta wynikała z właściwości spironolaktonu, który wiąże się z receptorem androgenowym i może powodować zwiększenie stężenia PSA, co potencjalnie zakłócałoby interpretację wyników badań.¹²