Wirus zika – Patofizjologia i mechanizm

Wirus zika
Patofizjologia i mechanizm

Wirus Zika (ZIKV), należący do rodziny Flaviviridae, wykazuje silny neurotropizm, szczególnie wobec progenitorowych komórek nerwowych rozwijającego się mózgu, co prowadzi do poważnych wad rozwojowych, takich jak mikrocefalia. ZIKV jest osłoniętym wirusem RNA, którego białko E ulega poliubikwitynacji typu K63, co zwiększa jego zdolność do wnikania do komórek poprzez receptor TIM1. Patogeneza obejmuje zakażenie komórek dendrytycznych, keratynocytów, fibroblastów, monocytów, makrofagów, komórek śródbłonka oraz neuronów i komórek glejowych, z kluczową rolą receptora TAM AXL. Wirus indukuje apoptozę neuronów przez dysregulację cyklu komórkowego, stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i odpowiedź na nieprawidłowo złożone białka (UPR), co prowadzi do zahamowania proliferacji i migracji progenitorów nerwowych (hNPC) oraz uszkodzeń mózgu płodu. ZIKV moduluje odpowiedź immunologiczną gospodarza, hamując szlak NF-κB przez białka NS2A i NS4A oraz degraduje STAT2 przez białko NS5, co umożliwia uniknięcie odpowiedzi interferonowej. W zakażeniach ciężarnych ryzyko powikłań wynosi 5-15%, a wirus przenika przez barierę łożyskową, zakażając komórki nerwowe płodu i powodując mikrocefalię poprzez zaburzenia organizacji centrosomów i apoptozę komórek progenitorowych.

Patogeneza wirusa zika

Charakterystyka molekularna wirusa
Mechanizm infekcji i rozprzestrzeniania się
Wpływ wirusa na komórki nerwowe
Rola stresu retikulum endoplazmatycznego
Mechanizmy molekularne patogenezy
Unikanie odpowiedzi immunologicznej

Konsekwencje kliniczne zakażenia ZIKV

Zespół wrodzonego zakażenia wirusem Zika
Powikłania neurologiczne u dorosłych
Transmisja seksualna i inne drogi zakażenia

Różnice między szczepami wirusa Zika
Modele zwierzęce w badaniach nad patogenezą ZIKV
Potencjalne strategie terapeutyczne
Podsumowanie obecnego stanu wiedzy

Kolejne rozdziały

Patogeneza wirusa zika

Wirus zika (ZIKV) to arbowirus należący do rodziny Flaviviridae, przenoszony głównie przez komary z rodzaju Aedes. ZIKV wykazuje neurotropizm i szczególne powinowactwo do komórek prekursorowych układu nerwowego rozwijającego się mózgu. Zakażenie ZIKV u kobiet w ciąży stanowi poważny problem zdrowotny ze względu na potencjalne konsekwencje dla płodu, w tym mikrocefalię i inne wady wrodzone. Wirus posiada unikalną zdolność wykorzystywania mechanizmów komórek gospodarza do promowania replikacji wirusowej w sposób specyficzny dla tkanek, co skutkuje charakterystycznymi zaburzeniami patologicznymi.¹²³

Charakterystyka molekularna wirusa

ZIKV charakteryzuje się jako osłonięty wirus RNA o pojedynczej nici. Jego materiał genetyczny zawiera otwartą ramkę odczytu (ORF) kodującą poliproteinę, która jest następnie cięta przez proteazy komórkowe i wirusowe na dziesięć odrębnych białek. Wśród tych białek trzy pełnią funkcje strukturalne: białko otoczki (E), prekursor białka błonowego (prM) i białko kapsydu (C).³ Białka niestrukturalne wirusa (NS) ułatwiają replikację wirusową i pomagają uniknąć nadzoru immunologicznego gospodarza.⁴

Białko E wirusa ZIKV ulega poliubikwitynacji przez ligazę ubikwityny E3 TRIM7 poprzez wiązania poliubikwitynowe typu K63. Ubikwitynowane białko E jest obecne na zakaźnych wirionach ZIKV podczas ich uwalniania z określonych typów komórek i wzmacnia przyłączanie i wnikanie wirusa do komórek. W szczególności, łańcuchy poliubikwitynowe K63 bezpośrednio oddziałują z receptorem TIM1 (znanym również jako HAVCR1) komórek gospodarza, co zwiększa wnikanie wirusa do komórek, a także do tkanki mózgowej in vivo.⁵

Mechanizm infekcji i rozprzestrzeniania się

Patogeneza ZIKV rozpoczyna się od zakażenia komórek dendrytycznych w pobliżu miejsca inokulacji, następnie wirus rozprzestrzenia się do węzłów chłonnych i krwiobiegu.⁶⁷ ZIKV replikuje się w keratynocytach naskórka, fibroblastach skóry i komórkach Langerhansa. Jedno z badań wykazało, że wirus ZIKV replikuje się w jądrach komórkowych, w przeciwieństwie do innych flawiwirusów, które robią to w cytoplazmie.⁶

ZIKV może infekować i replikować się w wielu typach komórek, w tym fibroblastach, keratynocytach, monocytach, makrofagach, komórkach śródbłonka, komórkach nerwowych i komórkach glejowych. Podatność i odpowiedź na zakażenie ZIKV różni się w zależności od typu komórki.⁴ Istotną rolę w zakażeniu odgrywa receptor TAM AXL.³ ZIKV wykazuje większe powinowactwo do wiązania ligandu AXL Gas6 niż inne flawiwirusy, co daje mu większą zdolność do zakażania komórek łożyska i płodowych komórek śródbłonka.⁸

Badacze odkryli również, że ZIKV tworzy podziemne tunele, serię małych rurek zwanych tunelującymi nanorurek, które ułatwiają przenoszenie cząstek wirusowych do sąsiednich niezakażonych komórek. Tworzenie tych tuneli jest napędzane wyłącznie przez białko ZIKV zwane NS1. Ekspozycja komórek łożyska na białko NS1 wirusa Zika wywołuje tworzenie tuneli. W miarę rozwoju tuneli i łączenia sąsiednich komórek, otwiera się droga dla wirusa do inwazji nowych komórek.⁹

Wpływ wirusa na komórki nerwowe

Kluczowym aspektem neuroatogenności ZIKV jest indukowana przez wirusa apoptoza neuronów poprzez liczne mechanizmy, w tym dysregulację cyklu komórkowego, fragmentację mitochondriów, stres retikulum endoplazmatycznego (ER) i odpowiedź na nieprawidłowo złożone białka.¹⁰ Zakażenie ZIKV ludzkich progenitorowych komórek nerwowych (hNPC) powoduje aresztowanie cyklu komórkowego i zahamowanie ich wzrostu.¹⁰

ZIKV ma zdolność do atakowania ludzkiego mózgu płodu, powodując śmierć komórek w różnych regionach mózgu, co prowadzi do mikrocefalii. Obecność ZIKV wykazano w korowych komórkach progenitorowych, komórkach gleju promienistego i nowo różnicujących się komórkach progenitorowych rozwijającego się mózgu.² Zakażenie ZIKV zwiększa ekspresję kwaśnego białka włókienkowego gleju (GFAP) i dehydrogenazy aldehydowej 1 z rodziny A (ALDH1a) – markerów różnicowania astrocytarnego, w mysich komórkach NSC, wskazując na różnicowanie NSC w kierunku linii glejowej.²

ZIKV zakłóca naturalny cykl komórkowy i procesy transkrypcji w ludzkich progenitorowych komórkach nerwowych (hNPC). Obserwowane upośledzenie proliferacji i migracji neurytów jest związane z drgawkami i deficytami poznawczymi.³ Zakażenie ZIKV powoduje zwiększoną śmierć komórek, zaburzony postęp cyklu komórkowego, dysregulację ekspresji genów, osłabienie wzrostu hNPC i apoptozę.¹¹

Rola stresu retikulum endoplazmatycznego

ZIKV lokalizuje się w retikulum endoplazmatycznym (ER) do replikacji genomu wirusowego. Te dodatkowe procesy transkrypcyjne i translacyjne nakładają znaczne obciążenie na ER, prowadząc do stresu ER i indukcji odpowiedzi na nieprawidłowo złożone białka (UPR).¹²

Badacze wykazali, że zakażenie ZIKV kory progenitorów (komórek macierzystych dla neuronów korowych) kontrolujących neurogenezę wywołuje stres w retikulum endoplazmatycznym w rozwijającym się mózgu, indukując sygnały w odpowiedzi na nieprawidłową konformację białka (tzw. odpowiedź na nieprawidłowo złożone białka). Gdy wirus dociera do mózgu, zakaża komórki macierzyste neuronów, które będą generować mniej neuronów, a wywołując przewlekły stres w retikulum endoplazmatycznym, promuje apoptozę, czyli wczesną śmierć tych komórek neurononalnych.¹³

Te dwa połączone mechanizmy wyjaśniają, dlaczego kora mózgowa zakażonych płodów staje się uboga w neurony i dlatego jest mniejsza. Badacze kontynuowali swoje badania na myszach, podając inhibitory odpowiedzi na zwijanie białek w progenitorach korowych i stwierdzili, że hamowało to rozwój mikrocefalii u zarodków myszy zakażonych wirusem Zika.¹³

Mechanizmy molekularne patogenezy

Patogeneza ZIKV obejmuje złożone interakcje między białkami wirusowymi a mechanizmami obronnymi gospodarza. ZIKV moduluje maszynerię komórkową gospodarza na kilku poziomach w celu replikacji. Wirus i jego białka hamują wrodzoną odpowiedź przeciwwirusową poprzez modulowanie aktywności receptora Toll-podobnego 3 (TLR3), a także zwiększają tworzenie autofagosomów w komórkach dla swojej replikacji.¹⁴

Gdy wirus wnika do mózgu, pogarsza rozwój mózgu na różnych poziomach:

Indukcja apoptozy i zahamowana proliferacja we wczesnych progenitorach
Hamowanie neurogenezy i astrogliogenezy
Aktywacja komórek odpornościowych mózgu (astrocytów i mikrogleju) do uwalniania wielu cytokin i chemokin

¹⁴

Badacze odkryli również, że białka niestrukturalne wirusa ZIKV NS2A i NS4A są głównymi białkami wirusowymi antagonizującymi produkcję NF-κB. NS2A i NS4A hamują aktywność promotora NF-κB nie tylko przez receptory podobne do RIG-I (RLR), takie jak MDA5 i RIG-I, ale także wiele innych cząsteczek sygnałowych w szlaku sygnalizacyjnym MDA5/RIG-I.¹⁵ Zarówno NS2A, jak i NS4A hamowały aktywność promotora NF-κB indukowaną przez MDA5 w sposób zależny od dawki.¹⁵

Białko wirusowe NS4A może prowadzić do małej wielkości głowy (mikrocefalii), ponieważ zakłóca wzrost mózgu poprzez przejmowanie szlaku, który reguluje wzrost nowych neuronów. W szczególności, NS4A zakłóca asymetryczny podział prekursorów neuronalnych, a defekty te mogą być hamowane przez heterologiczną ekspresję ludzkiego ANKLE2, z którym oddziałuje NS4A, lub przez zmniejszenie ekspresji homologu VRK1 Bllchen lub homologu LLGL1 letalny (2) gigantyczne larwy.⁷

Unikanie odpowiedzi immunologicznej

ZIKV wykształcił szereg mechanizmów pozwalających mu na unikanie odpowiedzi immunologicznej gospodarza. Patogeniczność ZIKV jest inicjowana przez zakażenie wirusowe i rozprzestrzenianie się przez wiele barier tkankowych łożyska i płodu oraz jest krytycznie wzmacniana przez podporządkowanie odporności gospodarza.¹⁶

Unikanie odpowiedzi immunologicznej przez ZIKV obejmuje niestrukturalne białka wirusowe, genomowy i niekodujący RNA oraz mikroRNA (miRNA) do modulacji sygnalizacji i produkcji interferonu (IFN), zakłócania wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych i autofagii oraz promowania zmian środowiska komórkowego wraz z sekrecją składników komórkowych w celu ucieczki przed wrodzoną i adaptacyjną odpornością immunologiczną oraz dalszego zakażania uprzywilejowanych organów/tkanek immunologicznych, takich jak łożysko i oczy.¹⁶¹⁷

Zakażenie ZIKV indukuje ekspresję TLR3 i stan zapalny, zwiększa replikację ZIKV w astrocytach i hamuje ekspresję TLR3, zmniejszając w ten sposób replikację wirusową, co sugeruje patogenezę mediowaną przez TLR3.⁴ Ponadto zakażenie ZIKV zwiększa produkcję cytokin zapalnych mediowaną przez TLR3 i hamuje odpowiedź IFN wyzwoloną przez RLR w sposób zależny od SOCS3, ułatwiając w ten sposób replikację wirusa.⁴

ZIKV, za pośrednictwem białka NS5, atakuje komórkowego mediatora odpowiedzi immunologicznej przeciwwirusowej, STAT2, aby uniknąć wykrycia przez komórki gospodarza. Białko NS5 wirusa degraduje białko STAT2 komórkowego gospodarza, skutecznie wyłączając ochronną odpowiedź interferonową komórki.¹⁸ Badacze wykazali, że wydłużony region białka STAT2 zwany domeną zwiniętej spirali jest niezbędny i wystarczający do interakcji z białkiem wirusa Zika NS5, które oznacza STAT2 do degradacji mediowanej przez proteasom.¹⁸

Konsekwencje kliniczne zakażenia ZIKV

Zespół wrodzonego zakażenia wirusem Zika

Zakażenie ZIKV podczas ciąży może prowadzić do poważnych konsekwencji dla rozwijającego się płodu. Wirus może przenikać przez barierę łożyskową i zakażać komórki nerwowe płodu, powodując zaburzenia rozwojowe, w tym mikrocefalię.¹¹⁹ Ryzyko wad wrodzonych po zakażeniu w czasie ciąży pozostaje nieznane; szacuje się, że 5-15% niemowląt urodzonych przez kobiety zakażone wirusem Zika podczas ciąży ma dowody na powikłania związane z Zika.¹⁹

Jednym z najbardziej intrygujących aspektów patogenezy ZIKV jest jego unikalna cecha powodowania wad u zarodków, a w szczególności jego związek z mikrocefalią. Jednym z prawdopodobnych wyjaśnień jest zdolność ZIKV do zakażania komórek progenitorowych neuronów i powodowania apoptozy komórkowej. Ponadto fakt, że ZIKV bardzo efektywnie zakaża komórki łożyska i komórki tkanek rozrodczych dodatkowo zwiększa zdolność ZIKV do osiągnięcia i rozprzestrzeniania się w zarodku, ostatecznie powodując uszkodzenia.¹

Mechanizmy, poprzez które ZIKV powoduje mikrocefalię, zostały dokładnie zbadane. Większość wyników eksperymentalnych potwierdza hipotezę, że ZIKV zakaża komórki progenitorowe neuronów (NPC) mózgu płodu i prowadzi do mikrocefalii.¹¹ Niedawne odkrycie wykazało, że patogeneza mikrocefalii może być związana z zaburzeniem organizacji centrosomów przez ZIKV, ponieważ centrosomy odgrywają ważną rolę w podziale komórkowym.¹¹

Gdy ZIKV zakłóca organizację centrosomów i nieprawidłowości mitotyczne, różnicowanie progenitorów nerwowych jest zmienione, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego, zwiększonej apoptozy i zahamowania różnicowania komórek progenitorowych nerwowych; następnie nieprawidłowości w rozwoju komórek nerwowych mogą prowadzić do mikrocefalii.¹¹

Powikłania neurologiczne u dorosłych

ZIKV jest również związany z powikłaniami neurologicznymi u dorosłych, w tym zespołem Guillaina-Barrégo (GBS), zapaleniem rdzenia kręgowego i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu.³¹⁹ GBS jest jedną z najczęstszych przyczyn ostrego porażenia nerwowo-mięśniowego na świecie.³

Częstość występowania GBS waha się między 0,81 a 1,89 przypadkami na 100 000 osób rocznie. Różne podtypy GBS zostały zidentyfikowane poprzez badania elektrofizjologiczne, w tym ostra neuropatia aksonalna ruchowa (AMAN), ostra neuropatia aksonalna ruchowa i czuciowa (AMSAN) oraz ostra zapalna poliradikuloneuropatia demielinizacyjna (AIDP).³

Klasyczna forma GBS charakteryzuje się szybkim i postępującym symetrycznym osłabieniem kończyn, któremu towarzyszą objawy czuciowe oraz hiporefleksja lub arefleksja.³ Dokładne mechanizmy, poprzez które ZIKV powoduje GBS, nie są w pełni zrozumiałe, ale uważa się, że są związane z odpowiedzią immunologiczną na zakażenie wirusem.

Transmisja seksualna i inne drogi zakażenia

W przeciwieństwie do większości innych flawiwirusów, ZIKV ma potencjał znaczącej transmisji z człowieka na człowieka poprzez drogi seksualne i pionowe.²⁰ ZIKV może być również przenoszony przez transfuzje krwi i przeszczepy narządów, chociaż związane z tym ryzyko nie jest w pełni zrozumiałe.³

Badania wykazały, że zakażenie komórek Sertoliego jest związane ze zmienioną spermatogenezą u myszy.¹⁰ ZIKV potrafi przetrwać przez miesiące w miejscach uprzywilejowanych immunologicznie, takich jak jądra, które pozwalają na przenoszenie drogą płciową, oczy i ośrodkowy układ nerwowy.¹⁶

Zakażenie łożyska i płodu przez ZIKV jest dowodem na wrodzone i adaptacyjne unikanie odpowiedzi immunologicznej przez ten wirus w istotnych typach komórek i tkankach/narządach, które są związane z zespołem wrodzonego zakażenia Zika i uszkodzeniami neurologicznymi.¹⁶

Różnice między szczepami wirusa Zika

Badania na myszach pozbawionych STAT2 wykazały, że afrykańskie szczepy ZIKV indukują krótkie epizody poważnych objawów neurologicznych, po których następuje śmiertelność. W porównaniu z tym, szczepy azjatyckie manifestują przedłużone objawy dysfunkcji neuronalnych, sporadycznie powodując śmierć myszy Stat2-/-. Afrykańskie szczepy ZIKV indukowały wyższe poziomy cytokin zapalnych i markerów związanych z infiltracją komórkową w zakażonym mózgu u myszy, co może wyjaśniać nasiloną patogenezę w porównaniu do linii azjatyckiej.²¹

Badania wykazały, że szczepy afrykańskie są ogólnie bardziej zjadliwe niż szczepy azjatyckie, a ich patogenność jest ściśle związana ze stopniem zapalnej odpowiedzi immunologicznej w ośrodkowym układzie nerwowym zakażonych myszy i niekoniecznie koreluje z poziomami RNA wirusowego.²¹

Zakażenie ZIKV przez szczep afrykański wydaje się być bardziej patogenne, we wczesnej ciąży ma tendencję do powodowania samoistnego poronienia. Podczas gdy szczep azjatycki ma tendencję do bycia mniej patogennym i bardziej przewlekłym, co pozwala na kontynuację ciąży, ostatecznie prowadząc do wad wrodzonych.²²

Profil immunologiczny zakażenia ZIKV linią afrykańską ma klasyczne/pośrednie zapalenie mediowane przez monocyty M1, podczas gdy linia azjatycka ma nieklasyczną immunosupresję mediowaną przez M2.²² Neuropatologia zakażenia ZIKV została wyraźnie wykazana w szczepie azjatyckim. Jednak mikrocefalii nie wykazano po zakażeniu afrykańskim szczepem Zika.²²

Modele zwierzęce w badaniach nad patogenezą ZIKV

Do badania patogenezy ZIKV wykorzystuje się szereg modeli zwierzęcych. Wirus Zika został pierwotnie wyizolowany z gorączkowego rezusa małpiego (RM), co wskazuje, że badanie replikacji wirusa, odpowiedzi immunologicznych i pewnych cech progresji choroby można skutecznie modelować w RM.³

Myszy z upośledzoną odpornością, w tym myszy z zaburzeniami interferonu, z powodzeniem odtworzyły chorobę kliniczną lub wykazały śmiertelność po zakażeniu ZIKV.²⁰ Razem, te modele myszy z upośledzoną odpornością były wykorzystywane do wykazania zdolności ZIKV do powodowania nieprawidłowości płodowych, pogorszenia tkanki gonadalnej i zakażenia przez drogę seksualną.²⁰

W badaniach na myszach wykazano, że myszy Stat2-/- są wysoce podatne na zakażenie ZIKV, odtwarzają rozprzestrzenianie się wirusa do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), gonad i innych narządów trzewnych oraz wykazują objawy neurologiczne.²¹ W porównaniu myszy Ifnar1-/- wykazywały ogólnie opóźnione objawy choroby i mniejszą utratę masy ciała z powodu zakażenia ZIKV niż myszy Stat2-/-.²¹

Te odkrycia podkreślają, że ciężkość choroby wywołanej przez zakażenie ZIKV jest bardziej prawdopodobnie wynikiem odpowiedzi gospodarza, a nie poziomu replikacji wirusowej, przynajmniej w modelach myszy z upośledzoną odpornością.²¹

Potencjalne strategie terapeutyczne

Zrozumienie mechanizmów patogenezy ZIKV otwiera nowe możliwości dla rozwoju strategii terapeutycznych. Identyfikacja interakcji białka NS5 z białkiem STAT2 dostarcza cel do tworzenia nowych sposobów walki z zakażeniem, w tym przesiewu związków i biologii chemicznej w celu opracowania nowych sond i leków lub umożliwienia opracowania nowych szczepionek lub terapeutyków przeciwciał.¹⁸

Agoniści TLR wykazali również znaczący potencjał jako adiuwanty szczepionkowe w celu zwiększenia skuteczności szczepionki przeciwko ZIKV.⁴ Badacze kontynuują badania nad mechanizmami, dzięki którym wirus Zika gromadzi się w komórkach gospodarza przed indukowaniem tunelujących nanorurek.²³

Zrozumienie wszystkich faz zakażenia, replikacji i transmisji wirusa Zika może pomóc w identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych.²³ Oczekuje się, że te ustalenia dostarczą kluczowych informacji na temat patogenezy ZIKV i odkryją czynniki gospodarza, które mogą służyć jako cele terapeutyczne do blokowania zakażenia ZIKV.²⁴

Podsumowanie obecnego stanu wiedzy

Patogeneza wirusa zika jest złożonym procesem obejmującym wiele mechanizmów molekularnych i komórkowych. ZIKV wykazuje szczególne powinowactwo do komórek nerwowych rozwijającego się mózgu, co prowadzi do charakterystycznych zaburzeń rozwojowych, w tym mikrocefalii. Wirus wykorzystuje system ubikwitynacji gospodarza jako główny determinant tropizmu ZIKV, zapewniając wirusowi zwiększoną zdolność do wnikania do nowych komórek.¹

ZIKV moduluje maszynerię komórkową gospodarza na kilku poziomach, w tym hamuje szlak sygnalizacyjny receptorów Toll-podobnych 3, dereguluje obwód mikroRNA i indukuje przewlekłą odpowiedź zapalną w zakażonych komórkach.² Wirus zakłóca cykl komórkowy i indukuje apoptozę w komórkach progenitorowych nerwowych, co prowadzi do zmniejszonej produkcji neuronów i mikrocefalii.¹¹

Bieżące badania skupiają się na lepszym zrozumieniu mechanizmów molekularnych patogenezy ZIKV oraz na identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych. Modele zwierzęce, w tym naczelne nieludzkie i myszy z upośledzoną odpornością, dostarczają cennych informacji na temat patogenezy zakażenia ZIKV i potencjalnych strategii interwencyjnych.²⁵

Pomimo znacznych postępów w zrozumieniu patogenezy ZIKV, wiele aspektów interakcji wirusa z gospodarzem pozostaje niejasnych, a skuteczne strategie terapeutyczne i profilaktyczne nadal są w fazie rozwoju.²⁶ Ciągłe badania nad patogenezą ZIKV są niezbędne do opracowania skutecznych interwencji przeciwko temu ważnemu patogenowi zdrowia publicznego.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathogenesis of Zika Virus Infection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10893765/
Zika virus (ZIKV) is an emerging virus from the Flaviviridae family that is transmitted to humans by mosquito vectors and represents an important health problem. Infections in pregnant women are of major concern because of potential devastating consequences during pregnancy and have been associated with microcephaly in newborns. ZIKV has a unique ability to use the host machinery to promote viral replication in a tissue-specific manner, resulting in characteristic pathological disorders. Recent studies have proposed that the host ubiquitin system acts as a major determinant of ZIKV tropism by providing the virus with an enhanced ability to enter new cells. […] Infections of ZIKV in pregnant woman can lead to spontaneous abortion, intrauterine growth restriction, and microcephaly in newborns, which results from the ability of ZIKV to infect placental cells and neural precursors in the fetus.
#1 Pathogenesis of Zika Virus Infection
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10893765/
One of the most intriguing aspects of ZIKV pathogenesis is its unique characteristic of causing defects in embryos and, more specifically, its association with microcephaly. One likely explanation is the ability of ZIKV to infect neural progenitor cells and cause cellular apoptosis. In addition, the fact that ZIKV infects placenta cells and cells of reproductive tissues very efficiently further increases the ability of ZIKV to reach and disseminate in the embryo to ultimately cause damage. […] A recent report proposed a mechanism in which the ubiquitination process promotes virus attachment to host receptors. This study identified nondegradative K63-linked polyubiquitination on two lysine (K) residues of the ZIKV envelope protein (E-K38 and E-K281). Ubiquitination on the E-K38 residue, which is conserved in close relatives such as DENV, WNV, and YFV, is present in a small proportion of infectious virions and promotes stronger interactions with cell receptors.
#2 Molecular mechanisms of zika virus pathogenesis: An update
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9131805/
Zika virus (ZIKV), member of the family Flaviviridae belonging to genus Flavivirus, is an arthropod-borne virus. The virus exhibits neurotropism and has a specific propensity towards neural precursor cells of the developing brain. In utero ZIKV infection causes massive cell death in the developing brain resulting in various motor and cognitive disabilities in newborns. The virus modulates cell machinery at several levels to replicate itself and inhibits toll like receptors-3 signalling, deregulates microRNA circuitry and induces a chronic inflammatory response in affected cells. […] ZIKV has the ability to target human foetal brain causing cell death in various regions of the brain leading to microcephaly. The presence of ZIKV has been shown in cortical neural progenitors, radial glial cells and newly differentiating neural progenitors of developing mice.
#2 Molecular mechanisms of zika virus pathogenesis: An update
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9131805/
ZIKV infection induces DNA damage response in human neural progenitors that enhances viral replication. […] ZIKV modulates the fate of NSCs in the developing brain. ZIKV infection increased glial fibrillary acidic protein (GFAP) and aldehyde dehydrogenase 1 family member A (ALDH1a)- markers of astrocytic differentiation, in mouse NSCs indicating differentiation of NSCs towards glial lineage. […] The virus modulates host cell machinery for its successful replication. The virus and its proteins inhibit innate antiviral response by modulating TLR3 activity; it also enhances autophagosome formation in cells for its replication. Once the virus enters brain, it deteriorates development of the brain at various levels: (i) induction of apoptosis and hampered proliferation in early progenitors, (ii) inhibition of neurogenesis and astrogliogenesis, (iii) activation of brain immune cells (astrocytes and microglia) to release many cytokines and chemokines. The virus causes massive cell death in the developing brain. The damage caused to the brain in utero is irreversible and leaves the newborn with various severe motor and cognitive disabilities.
#3 Zika virus tropism and pathogenesis: understanding clinical impacts and transmission dynamics | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-024-02547-z
The Zika virus (ZIKV) is classified within the Flavivirus genus of the Flaviviridae family and is categorized as an arbovirus. […] Cells such as neurons, macrophages, peripheral dendritic cells, and placental cells are among the target cells that the virus can infect. The TAM AXL receptor plays a crucial role in infection. […] The latent period of the virus is between 3 and 12 days. However, in pregnant women, the infection may persist longer, leading to viral multiplication in the brain due to its teratogenic effects. […] The ZIKV is characterized as an enveloped, single-stranded RNA virus. Its genetic material contains an ORF encoding a polyprotein, which is subsequently cleaved into ten distinct proteins by both cellular and viral proteases. […] Among these proteins, three function as structural components: envelope (E), membrane precursor (prM), and capsid (C) proteins.
#3 Zika virus tropism and pathogenesis: understanding clinical impacts and transmission dynamics | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-024-02547-z
ZIKV is also linked to neurological complications, including GBS, microcephaly, and neurological complications such as acute myelitis and meningoencephalitis. […] The ZIKV disrupts the natural cell cycle and transcription processes in human neural progenitor cells (hNPC). […] The observed impairment in neurite proliferation and migration is associated with seizures and cognitive deficits. […] GBS is one of the common reasons for acute neuromuscular paralysis worldwide. […] The incidence of GBS varies between 0.81 and 1.89 cases per 100,000 people per year. […] Various subtypes of GBS have been identified through electrophysiological studies, including Acute Motor Axonal Neuropathy (AMAN), Acute Motor and Sensory Axonal Neuropathy (AMSAN), and Acute Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy (AIDP).
#3 Zika virus tropism and pathogenesis: understanding clinical impacts and transmission dynamics | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-024-02547-z
The classic form of GBS is characterized by rapid and progressive symmetric weakness in the limbs, accompanied by sensory symptoms and hyporeflexia or areflexia. […] The ZIKV may be transmitted via blood transfusions and organ transplants, although the associated risks are not completely understood.
#3 Zika virus tropism and pathogenesis: understanding clinical impacts and transmission dynamics | Virology Journal | Full Text
https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-024-02547-z
Several well-established ZIKV receptor candidates include receptors typically linked to other flaviviruses, such as Dendritic Cell-Specific Intercellular adhesion molecule-3-Grabbing Non-integrin (DC-SIGN). […] The presence of Non-structural protein 1 (NS1) antigenemia is instrumental in the ingestion of flaviviruses by mosquitoes. […] ZIKV can remain stable in urine for a long time. Therefore, urine can play a role in the urban cycle. […] The ZIKV was initially isolated from a febrile rhesus monkey (RM), indicating that studying virus replication, immune responses, and certain characteristics of disease progression can be effectively modeled in RMs. […] This finding could have profound consequences for the transmission of ZIKV and the potential for fetal infections during pregnancy.
#4 Toll-like receptor response to Zika virus infection: progress toward infection control | npj Viruses
https://www.nature.com/articles/s44298-025-00102-3
ZIKV can infect and replicate in many cell types, including fibroblasts, keratinocytes, monocytes, macrophages, endothelial cells, neuronal cells, and glial cells. […] The susceptibility and response to ZIKV infection differ based on the cell type. […] ZIKV structural proteins aid in viral particle assembly and pathogenicity, and NS proteins facilitate viral replication and avoidance of host immune surveillance. […] ZIKV infection induces both innate and adaptive immune responses in the host. As an RNA virus, Zika viral RNA activates different PRRs, including TLRs (e.g., TLR3, TLR7, and TLR8) and RIG-I-like receptors (RLRs; e.g., melanoma differentiation-associated gene-5 [MDA-5] and RIG-I), resulting in the production of cytokines and IFNs. […] ZIKV infection induces TLR3 expression and inflammation, enhances ZIKV replication in astrocytes, and inhibits TLR3 expression, thereby reducing viral replication, suggesting TLR3-mediated pathogenesis.
#4 Toll-like receptor response to Zika virus infection: progress toward infection control | npj Viruses
https://www.nature.com/articles/s44298-025-00102-3
Furthermore, ZIKV infection enhances TLR3-mediated inflammatory cytokine production and suppresses the IFN response triggered by RLRs in a SOCS3-dependent manner, thus facilitating virus replication. […] TLR3 plays dual functions in flavivirus infection. In contrast to ZIKV, TLR3 plays an antiviral role in DENV infection, while TLR7 provides protection against DENV and other flavivirus infection. […] The TLR response in viral infections may act as a double-edged sword and a balanced response is critical for the overall benefit to the host. […] TLR agonists have also demonstrated significant potential as vaccine adjuvants to enhance ZIKV vaccine efficacy.
#5 Envelope protein ubiquitination drives entry and pathogenesis of Zika virus | Nature
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2457-8
Zika virus (ZIKV) belongs to the family Flaviviridae, and is related to other viruses that cause human diseases. […] Here we show that the envelope protein (E) of ZIKV is polyubiquitinated by the E3 ubiquitin ligase TRIM7 through Lys63 (K63)-linked polyubiquitination. […] Ubiquitinated E is present on infectious virions of ZIKV when they are released from specific cell types, and enhances virus attachment and entry into cells. […] Specifically, K63-linked polyubiquitin chains directly interact with the TIM1 (also known as HAVCR1) receptor of host cells, which enhances virus entry in cells as well as in brain tissue in vivo. […] Our results demonstrate that the ubiquitination of ZIKV E is an important determinant of virus entry, tropism and pathogenesis.
#6 Zika virus infection pathophysiology – wikidoc
https://www.wikidoc.org/index.php/Zika_virus_infection_pathophysiology
Zika virus is a vector-borne pathogen transmitted via the Aedes mosquito, which also transmits the dengue and chikungunya viruses. Human-to-human transmission by sexual intercourse has been confirmed. Zika virus is thought to initially replicate in dendritic cells near the site of inoculation before spreading to lymph nodes and then the bloodstream. […] Mosquito-borne Zika virus is thought to initially replicate in dendritic cells near the site of inoculation before spreading to lymph nodes and then the bloodstream. One study indicates that Zika virus replicates in cellular nuclei, as opposed to other flaviviruses that do so in the cytoplasm. […] The exact pathogenesis of Zika virus infection in the fetus is not fully understood. The crucial period for brain development is the first trimester of pregnancy. ZIKV infection during this period is more strongly associated with microcephaly than infections later in the pregnancy. Based on in vitro investigational studies, Zika virus infects the human embryonic cortical neural progenitor cells (hNPCs) which lead to disruption of cell cycle, increased cell death (via caspase-3-mediated apoptosis), and gene dysregulation resulting in cortical thinning and microcephaly. Infected hNPCs also produce infectious Zika particles.
#7 Zika virus – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Zika_virus
Zika virus replicates in the mosquito’s midgut epithelial cells and then its salivary gland cells. After 5-10 days, the virus can be found in the mosquito’s saliva. If the mosquito’s saliva is inoculated into human skin, the virus can infect epidermal keratinocytes, skin fibroblasts in the skin and the Langerhans cells. The pathogenesis of the virus is hypothesized to continue with a spread to lymph nodes and the bloodstream. […] The viral protein numbered NS4A may lead to small head size (microcephaly) because it disrupts brain growth by hijacking a pathway which regulates growth of new neurons. Specifically, Link et al. reported in 2019 that NS4A disrupted the asymmetric division of neuronal precursors by the third larval instar in Drosophila fruit flies, and that these defects could be suppressed by heterologous expression of human ANKLE2, which NS4A interacts with, or by reducing expression of the VRK1 homologue Bllchen or the LLGL1 homologue lethal (2) giant larvae. Additionally, in fruit flies, both NS4A and the neighboring NS4B restrict eye growth.
#8 Zika Infection: Associated Congenital Syndrome and CNS Involvement…
https://www.emjreviews.com/microbiology-infectious-diseases/article/zika-virus-infection-and-pathogenesis/
ZIKV displays a higher affinity to bind the AXL ligand Gas6 than other flaviviruses, which gives it a greater capacity to infect placental and fetal endothelial cells. […] Once the placental barrier has been breached by ZIKV, all host cell entry mechanisms can then be utilised to cause systemic fetal disease. […] The mild, usually self-limiting symptoms of ZIKV infection indicate that the innate immune response plays a critical role in controlling ZIKV infections. […] The ZIKV-induced expression of hundreds of IFN-stimulated genes (ISGs) affects the viral life cycle and viral replication due to their role in RNA processing. […] The activities encoded by ISGs in antigen-presenting cells (i.e., dendritic cells and macrophages) are important for T and B cell activation and the development of the adaptive immune response and subsequent virus clearance.
#9 Azthena logo with the word Azthena
https://www.news-medical.net/news/20250222/Zika-virus-hijacks-tunneling-mechanism-to-infect-placental-cells.aspx
Infection with Zika virus in pregnancy can lead to neurological disorders, fetal abnormalities and fetal death. […] Researchers at Baylor College of Medicine discovered that Zika virus builds underground tunnels, a series of tiny tubes called tunneling nanotubes, that facilitate the transfer of viral particles to neighboring uninfected cells. […] „We discovered that the formation of these tiny tunnels is driven exclusively by a Zika protein called NS1,” said first author Dr. Rafael T. Michita. „Exposure of placental cells to the NS1 protein of Zika virus triggers tunnel formation. As the tunnels develop and connect neighboring cells, a path opens for the virus to invade new cells.” […] „Zika is the only virus in its family, which includes dengue and West Nile viruses among others, whose NS1 protein triggers the formation of tunnels in multiple cell types,” Michita said.
#10 Zika Virus NeuropathogenesisâResearch and Understanding
https://www.mdpi.com/2076-0817/13/7/555
Zika virus (ZIKV), a mosquito-borne flavivirus, is prominently associated with microcephaly in babies born to infected mothers as well as Guillain-BarrÃ© Syndrome in adults. […] A key aspect of ZIKV neuropathogenesis is virus-induced neuronal apoptosis via numerous mechanisms including cell cycle dysregulation, mitochondrial fragmentation, ER stress, and the unfolded protein response. […] The mechanisms by which ZIKV causes these diseases have not been fully understood. In this review, we will explore the infection and effects of ZIKV in the body, especially the impact on the nervous system. […] ZIKV has been shown to infect and replicate in human skin fibroblasts, keratinocytes, monocytes, macrophages, and endothelial cells, as well as neuronal cells such as neuronal progenitor cells (NPCs) and radial glial cells. Each cell type displays unique infection characteristics which underlie the broad tissue tropism and disease development associated with ZIKV.
#10 Zika Virus NeuropathogenesisâResearch and Understanding
https://www.mdpi.com/2076-0817/13/7/555
The infection of Sertoli cells has been connected to altered spermatogenesis in mice. […] The disruption of this process due to ZIKV infection can have severe consequences on neuronal development and has been proposed as a primary factor contributing to microcephaly. […] ZIKV infection has been linked to cell cycle arrest and attenuated growth in human neuronal progenitor cells (hNPCs). […] ZIKV infection induces mitotic catastrophe in hNPCs. […] ZIKV replication in infected cells has been shown to induce DNA damage by causing double-stranded breaks (DSBs) in the host genome. […] The pathogenesis of ZIKV infection is also closely connected to the modulation of the host immune response, particularly interferon and inflammatory pathways. […] The ZIKV-induced inflammatory response has been linked to the disruption of the BBB and subsequent neuroinflammation. […] The neuronal apoptosis induced by ZIKV is a result of a multifaceted interplay between viral factors and host responses.
#11 Zika Virus Overview: Transmission, Origin, Pathogenesis, Animal Model and Diagnosis â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2021-0017
Therefore, when centrosomes and neural progenitor differentiation are affected by ZIKV, microcephaly may develop after cell cycle arrest, increased apoptosis and halted NPC cell differentiation result in abnormal neural cell development. […] ZIKV infection causes increased cell death, disrupted cell cycle progression, dysregulated gene expression, attenuated human NPC growth and apoptosis. […] ZIKV replicates in primary human neural progenitors and induces cell death, inhibition of the AktâmTOR pathway, activation of autophagy, centrosomal depletion and mitochondrial sequestration of phospho-TBK1. […] ZIKV infection in Rhesus macaques causes symptoms similar to those in humans, and viral particles are detected in the saliva, urine and cerebrospinal fluid. […] Overall, these immunocompromised mouse models have demonstrated ZIKVâs ability to cause fetal abnormalities and deterioration of gonadal tissue, and to be sexually transmitted.
#11 Zika Virus Overview: Transmission, Origin, Pathogenesis, Animal Model and Diagnosis â ScienceOpen
https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2021-0017
Zika virus (ZIKV) was first discovered in 1947 in Uganda. […] The recent discovery of how ZIKV causes congenital neurodevelopmental defects, including microcephaly, has led to reevaluation of the importance of the interaction of ZIKV with centrosome organization, because centrosomes play an important role in cell division. When ZIKV disrupts centrosome organization and mitotic abnormalities, neural progenitor differentiation is altered, thereby resulting in cell cycle arrest, increased apoptosis and inhibition of neural progenitor cell differentiation; subsequently, abnormalities in neural cell development can result in microcephaly. […] The mechanisms through which ZIKV causes microcephaly have been investigated in detail. Most experimental results support the hypothesis that ZIKV infects neural progenitor cells (NPCs) of the fetal brain and results in microcephaly.
#12 Endoplasmic reticulum: a focal point of Zika virus infection | Journal of Biomedical Science | Full Text
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-020-0618-6
Following ZIKV infection, the accumulation of misfolded virus polyproteins in the ER lumen overwhelms the ER protein-folding capacity leading to ER stress and triggers the activation of the UPR. […] ZIKV infection has been shown to activate the UPR via ATF6, where ATF6 proteolysis and ATF6n nuclear translocation were induced in vitro and in vivo. […] ZIKV localizes to the ER for viral genome replication. These additional transcriptional and translational processes impart significant burden on the ER leading to ER stress and UPR induction. During the early stage of UPR, UPR effectors elicit adaptive responses to mitigate ER stress. These responses include the upregulation of chaperones and protein processing enzymes to promote and rectify protein folding, induction of ERAD to degrade misfolded/unfolded proteins, global translational arrest, and activation of autophagy and/or reticulophagy.
#13 How Zika virus induces congenital microcephaly | Institut Pasteur
https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/how-zika-virus-induces-congenital-microcephaly?language=fr
Epidemiological studies show that in utero fetal infection with the Zika virus (ZIKV) may lead to microcephaly, an irreversible congenital malformation of the brain characterized by an incomplete development of the cerebral cortex. […] An international team of researchers within the European consortium ZIKAlliance (coordinated by Inserm in France) has identified a specific mechanism leading to this microcephaly. […] They showed that ZIKV infection of cortical progenitors (stem cells for cortical neurons) controlling neurogenesis triggers a stress in the endoplasmic reticulum (where some of the cellular proteins and lipids are synthetized) in the embryonic brain, inducing signals in response to incorrect protein conformation (referred to as unfolded protein response). […] When it reaches the brain, Zika virus infects neuronal stem cells, which will generate fewer neurons, and by inducing chronic stress in the endoplasmic reticulum, it promotes apoptosis, i.e. the early death of these neuronal cells.
#13 How Zika virus induces congenital microcephaly | Institut Pasteur
https://www.pasteur.fr/en/press-area/press-documents/how-zika-virus-induces-congenital-microcephaly?language=fr
These two combined mechanisms explain why the cerebral cortex of infected fetuses becomes deficient in neurons and is therefore smaller in size. […] Researchers continued their studies on mice by administering inhibitors of protein-folding response in cortical progenitors and found that this inhibited the development of microcephaly in mice embryos infected with Zika virus. […] Furthermore, the defects observed are specific to an infection by ZIKV, as other neurotropical viruses of the flavivirus family (West Nile virus, yellow fever,…) did not cause microcephaly, in contrast to Zika virus. […] Zika virus infection leads to microcephaly in mice by inducing ER stress. […] Mouse Zika-induced microcephaly is prevented by injecting a drug that selectively reduces the transduction of the unfolded protein response (UPR) triggered by the ER stress.
#14
https://journals.lww.com/ijmr/fulltext/2021/09000/molecular_mechanisms_of_zika_virus_pathogenesis_.8.aspx
Zika virus (ZIKV), member of the family Flaviviridae belonging to genus Flavivirus, is an arthropod-borne virus. The virus exhibits neurotropism and has a specific propensity towards neural precursor cells of the developing brain. In utero ZIKV infection causes massive cell death in the developing brain resulting in various motor and cognitive disabilities in newborns. The virus modulates cell machinery at several levels to replicate itself and inhibits toll like receptors-3 signalling, deregulates microRNA circuitry and induces a chronic inflammatory response in affected cells. […] The virus modulates host cell machinery for its successful replication. The virus and its proteins inhibit innate antiviral response by modulating TLR3 activity; it also enhances autophagosome formation in cells for its replication. Once the virus enters brain, it deteriorates development of the brain at various levels: (i) induction of apoptosis and hampered proliferation in early progenitors, (ii) inhibition of neurogenesis and astrogliogenesis, (iii) activation of brain immune cells (astrocytes and microglia) to release many cytokines and chemokines. The virus causes massive cell death in the developing brain. The damage caused to the brain in utero is irreversible and leaves the newborn with various severe motor and cognitive disabilities.
#15 Zika Virus-Encoded NS2A and NS4A Strongly Downregulate NF-κB Promoter Activity
https://www.jmb.or.kr/journal/view.html?volume=30&number=11&spage=1651
ZIKV, a recently highlighted Flavivirus, is a mosquito-borne emerging virus causing microcephaly and the Guillain-Barre syndrome in fetuses and adults, respectively. […] Even though the number of infections and spread of ZIKV have risen sharply, the pathogenesis and replication mechanisms of ZIKV have not been well studied. […] In this study, we found that the ZIKV NS2A and NS4A proteins are major viral proteins antagonizing NF-B production. […] NS2A and NS4A suppressed NF-B promoter activities through not only RIG-I-like receptors (RLRs) such as MDA5 and RIG-I but also many other signaling molecules in the MDA5/RIG-I signaling pathway. […] Understanding the modulation of host immunity controlled by ZIKV will provide important clues to develop antiviral and preventive therapeutics.
#15 Zika Virus-Encoded NS2A and NS4A Strongly Downregulate NF-κB Promoter Activity
https://www.jmb.or.kr/journal/view.html?volume=30&number=11&spage=1651
Our results suggest that NS2A and NS4A significantly antagonize MDA5/RIG-I-mediated NF-B production, and these proteins seem to be controlled by different mechanisms. […] ZIKV NS2A and NS4A proteins strongly downregulate NF-B promoter activity. […] Both NS2A and NS4A downregulated MDA5-induced NF-B promoter activity in a dose-dependent manner. […] ZIKV NS2A or NS4A inhibited NF-B production activated by MDA5 in a dose-dependent and tag position-independent manner. […] These data strongly suggest that NS2A and NS4A downregulated NF-B production and the inhibition seem to be specifically mediated by NS2A and NS4A proteins themselves.
#16 Zika Virus Pathogenesis: A Battle for Immune Evasion
https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/294
Zika virus (ZIKV) infection and its associated congenital and other neurological disorders, particularly microcephaly and other fetal developmental abnormalities, constitute a World Health Organization (WHO) Zika Virus Research Agenda within the WHOâs R&D Blueprint for Action to Prevent Epidemics, and continue to be a Public Health Emergency of International Concern (PHEIC) today. […] ZIKV pathogenicity is initiated by viral infection and propagation across multiple placental and fetal tissue barriers, and is critically strengthened by subverting host immunity. […] ZIKV immune evasion involves viral non-structural proteins, genomic and non-coding RNA and microRNA (miRNA) to modulate interferon (IFN) signaling and production, interfering with intracellular signal pathways and autophagy, and promoting cellular environment changes together with secretion of cellular components to escape innate and adaptive immunity and further infect privileged immune organs/tissues such as the placenta and eyes.
#16 Zika Virus Pathogenesis: A Battle for Immune Evasion
https://www.mdpi.com/2076-393X/9/3/294
It is important to understand how ZIKV interacts with these cells and tissues, as well as with the host immune system to cause severe disease. […] Therefore, ZIKV needs to neutralize and evade these type I IFN antiviral responses to infect and persist. […] In order to do this, the virus carries several components that are able to antagonize IFN antiviral functions, such as the structural E protein, NS proteins, genomic and non-coding viral RNA which are summarized in the sections below. […] ZIKV is able to persist for months in immune-privileged sites, such as testes that allows it to be sexually transmitted, eyes and the CNS. […] The infection of the placenta and fetus by ZIKV is proof of the innate and adaptive immune evasion of this virus in relevant cell types and tissues/organs which are related to the CZS and neuro-damage and disorders.
#17 Zika Virus Pathogenesis: A Battle for Immune Evasion
https://docta.ucm.es/entities/publication/4ef541f8-c960-4cde-b002-f68048fb7cf9
ZIKV pathogenicity is initiated by viral infection and propagation across multiple placental and fetal tissue barriers, and is critically strengthened by subverting host immunity. […] ZIKV immune evasion involves viral non-structural proteins, genomic and non-coding RNA and microRNA (miRNA) to modulate interferon (IFN) signaling and production, interfering with intracellular signal pathways and autophagy, and promoting cellular environment changes together with secretion of cellular components to escape innate and adaptive immunity and further infect privileged immune organs/tissues such as the placenta and eyes. […] This review includes a description of recent advances in the understanding of the mechanisms underlying ZIKV immune modulation and evasion that strongly condition viral pathogenesis, which would certainly contribute to the development of anti-ZIKV strategies, drugs, and vaccines.
#18 Researchers pinpoint how Zika virus evades cellâs antiviral response – Northwestern Now
https://news.northwestern.edu/stories/2022/01/researchers-pinpoint-how-zika-virus-evades-cells-antiviral-response/
In a new study of the Zika virus, Northwestern University scientists have discovered a key mechanism used by the virus to evade the antiviral response of the cell it is attacking. […] The Northwestern research reveals how the virus suppresses interferon signaling a key player in initiating the antiviral immune response to gain access to the cells. […] The Northwestern paper describes how Zika virus, through a protein called NS5, targets a cellular antiviral immune response mediator, STAT2, to escape detection by host cells. The virus NS5 protein degrades the cellular hosts STAT2 protein, effectively shutting down the cells protective interferon response. […] The mechanistic machinery involved in specific STAT2 targeting in human cells is poorly understood, Horvath said. The Northwestern findings add to the growing understanding of Zika virus immune evasion, identifying the essential NS5-STAT2 interface in cell-based functional experiments.
#18 Researchers pinpoint how Zika virus evades cellâs antiviral response – Northwestern Now
https://news.northwestern.edu/stories/2022/01/researchers-pinpoint-how-zika-virus-evades-cells-antiviral-response/
The researchers demonstrate that an elongated region of the STAT2 protein called a coiled-coil domain is necessary and sufficient for interaction with the Zika virus protein NS5, which tags STAT2 for proteasome-mediated degradation. […] Identification of the NS5 protein-STAT2 protein interaction provides a target for creating new ways to fight infection, including compound screening and chemical biology to develop new probes and drugs or enable the formulation of new vaccines or antibody therapeutics.
#19
https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/zika-virus
Zika virus infection during pregnancy can cause infants to be born with microcephaly and other congenital malformations as well as preterm birth and miscarriage. […] In outbreaks over the last decade Zika virus infection was found to be associated with increased incidence of Guillain-Barr syndrome. […] The risk of congenital malformations following infection in pregnancy remains unknown; an estimated 5-15% of infants born to women infected with Zika virus during pregnancy have evidence of Zika-related complications. […] Zika virus infection can also cause Guillain-Barr syndrome, neuropathy and myelitis, particularly in adults and older children. […] Research is ongoing to investigate the risk and effects of Zika virus infection on pregnancy outcomes, strategies for prevention and control, and effects of infection on other neurological disorders in children and adults.
#20 :: Immune Network ::
https://immunenetwork.org/DOIx.php?id=10.4110/in.2017.17.5.287
Zika virus (ZIKV) is a member of Flaviviridae family that has emerged as a pathogen of significant public health importance. […] Little is known about ZIKV pathogenesis, however it is thought that after an infected mosquito bite, viral replication occurs in local dendritic cells with subsequent spread to lymph nodes and the bloodstream. […] During the recent epidemic in Latin America, ZIKV infection has been linked to the development of severe fetal abnormalities that include spontaneous abortion, stillbirth, hydranencephaly, microcephaly, and placental insufficiency that may cause intrauterine growth restriction. […] Unlike most other flaviviruses, ZIKV has the potential for significant human-to-human transmission through sexual and vertical routes. […] The Asian lineage has however emerged at a larger scale displaying vector-borne as well as human-to-human transmission, causing fetal abnormalities and neuronal disease in humans.
#20 :: Immune Network ::
https://immunenetwork.org/DOIx.php?id=10.4110/in.2017.17.5.287
Immunocompromised mice including IFN dysregulated mice have successfully reproduced clinical disease or demonstrated lethality after ZIKV infection. […] Together, these immunocompromised mouse models have been used to demonstrate ZIKV ability to cause fetal abnormalities, deterioration of gonadal tissue and infection through sexual route. […] ZIKV infection during pregnancy has been demonstrated to cause microcephaly and other fetal developmental abnormalities. […] Therefore, these susceptible mouse models also have been used extensively to evaluate candidate therapies and vaccines for efficacy against ZIKV replication. […] Both small and large animal models have been established to investigate ZIKV pathogenesis and to develop vaccine and therapeutic strategies.
#21 A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006258
Zika virus (ZIKV) is a mosquito borne flavivirus, which was a neglected tropical pathogen until it emerged and spread across the Pacific Area and the Americas, causing large human outbreaks associated with fetal abnormalities and neurological disease in adults. […] We previously reported that ZIKV evades cellular antiviral responses by targeting STAT2 for degradation in human cells. In this study, we demonstrate that Stat2-/- mice are highly susceptible to ZIKV infection, recapitulate virus spread to the central nervous system (CNS), gonads and other visceral organs, and display neurological symptoms. […] We observed that African ZIKV strains induce short episodes of severe neurological symptoms followed by lethality. In comparison, Asian strains manifest prolonged signs of neuronal malfunctions, occasionally causing death of the Stat2-/- mice. African ZIKV strains induced higher levels of inflammatory cytokines and markers associated with cellular infiltration in the infected brain in mice, which may explain exacerbated pathogenesis in comparison to those of the Asian lineage.
#21 A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006258
Taken together, we have established a new murine model that supports ZIKV infection and demonstrate its utility in highlighting intrinsic differences in the inflammatory response induced by different ZIKV strains leading to severity of disease. […] We show that African strains in general are more virulent than Asian strains and their pathogenicity associates closely with the degree of inflammatory immune response in the CNS of infected mice, and does not necessarily correlate with viral RNA levels. […] Thus, we establish Stat2-/- mice as new model to study ZIKV pathogenesis and use it to characterize inherent differences in the virulence among ZIKV strains. More importantly, we also highlight a potential role of the host inflammatory immune response in mediating differential pathogenesis among ZIKV strains.
#21 A novel Zika virus mouse model reveals strain specific differences in virus pathogenesis and host inflammatory immune responses | PLOS Pathogens
https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1006258
We now demonstrate that ZIKV challenge in Stat2-/- mice results in ZIKV infection and spread to CNS, gonads and other vital organs, with manifestation of neurological symptoms. […] In comparison Ifnar1-/- mice showed in general delayed disease symptoms and less body weight loss due to ZIKV infection than Stat2-/- mice. […] This may explain the difference in their susceptibility to ZIKV induced disease and suggests a critical role of type III IFN in mediating antiviral responses against ZIKV. […] In our study, Stat2-/- mice recapitulated ZIKV tissue tropism to CNS and gonads and displayed neurological symptoms of various degrees, which are consistent with human disease. […] These findings highlight that disease severity induced by ZIKV infection is more likely a product of the host response, rather than the level of viral replication, at least in immunocompromised mouse models.
#22
https://journals.lww.com/npmj/fulltext/2018/25020/pathogenesis,_diagnostic_challenges_and_treatment.1.aspx
ZIKV infection by an African strain appears to be more pathogenic, in early pregnancy tends to result in spontaneous abortion. […] Whereas an Asian strain tends to be less pathogenic and more chronic, this allows the pregnancy to continue, ultimately resulting in congenital malformations. […] Following ZIKV infection, viraemia ensues targeting primarily the monocytes for both the Asian and African strains. […] The immunological profile of ZIKV infection with the African lineage has a classical/intermediate monocyte mediated M1-skewed inflammation, whereas the Asian lineage has non-classical M2-mediated immunosuppression. […] Human to human transmission of ZIKV can occur perinatally through the following mechanisms: Via transplacental route, leakage of the virus through the trophophlastic plug, diffusion of the virus into the amniotic sac during formation, or during delivery by an infected mother to her newborn.
#22
https://journals.lww.com/npmj/fulltext/2018/25020/pathogenesis,_diagnostic_challenges_and_treatment.1.aspx
ZIKV is neurotropic; it crosses the blood-brain barrier of the foetus and attaches to the neuronal cells of the brain. […] The viral RNA integrates its genome into neuronal cells, causing apoptosis and ultimately leads to interference with neuronal development, neuronal proliferation and migration. […] A recent hypothesis assumes that the pathogenesis of microcephaly might be related to Zika-induced liver injury which causes accumulation of metabolites such as Vitamin A. […] The neuropathology of ZIKV infection has been clearly demonstrated in the Asian strain. […] However, microcephaly has not been demonstrated following the African Zika strain infection. […] More than 30 laboratory-based studies have suggested that the African strains of Zika are capable of causing the same, or worse, damage to cells in the central nervous system (CNS), and reproductive and immune systems as the Asian strains circulating in the Americas. […] It could be that Zika infection by an African strain in early pregnancy leads to spontaneous abortion, while infection with an Asian strain would be less destructive and more chronic, hence allowing the pregnancy to continue. […] This ultimately results in congenital malformations.
#23 How does Zika virus replicate and transmit from mother to fetus? | Penn State University
https://www.psu.edu/news/research/story/how-does-zika-virus-replicate-and-transmit-mother-fetus
Researchers found that Zika virus induces cells to create connections, called tunneling nanotubes, that may enable the virus to replicate and spread from mother to fetus. […] We think these tunneling nanotubes allow the virus to replicate in the mother and pass from mother to baby, Jose said. In addition to providing a mechanism to cross the placenta, these nanotubes may enable the virus to avoid the hosts immune response. We call this a stealth mode of transmission. […] Jose and her colleagues are also studying mechanisms by which Zika virus assembles in host cells prior to inducing tunneling nanotubes. […] In one study, we discovered a latch and lock mechanism by which two Zika virus proteins connect to stabilize and prepare the virus to infect human cells, Jose said. In the other, we found an interaction between Zika viruss capsid protein and viral membrane protein that helps us to understand how viruses assemble within host cells during their replication. […] Jose explained that understanding all the phases of Zika viruss infection, replication and transmission may aid in identifying potential targets for therapeutics.
#24 THE HOST FACTORS OF ZIKA VIRUS NEURO-PATHOGENESIS | ANR
https://anr.fr/Project-ANR-17-CE15-0029
At present, the precise molecular mechanisms permitting ZIKV to escape the host antiviral response in human brain cells remain to be determined. […] We will investigate the host innate immune response induced by different strains of ZIKV infection of human brain cells in order to (a) characterize the molecular mechanisms that define the neuropathogenicity of ZIKV to understand how they may affect neurogenesis and (b) elucidate the mechanisms by which ZIKV can counteract the innate immune response. […] Our project will be crucial for a better understanding of how ZIKV hijacks cellular functions and is able to avoid antiviral mechanisms in human brain cells and tissue. […] We expect that our findings will provide major insights into ZIKV pathogenesis and will uncover host factors that might serve as therapeutic targets to block ZIKV infection. […] The originality of ZIKAHOST is its focus on factors associated with ZIKV neuropathogenesis taking into account the gestational age and clinically relevant strains of ZIKV.
#25 Animal models of congenital zika syndrome provide mechanistic insight into viral pathogenesis during pregnancy | PLOS Neglected Tropical Diseases
https://journals.plos.org/plosntds/article?id=10.1371/journal.pntd.0008707
In utero Zika virus (ZIKV; family Flaviviridae) infection causes a distinct pattern of birth defects and disabilities in the developing fetus and neonate that has been termed congenital zika syndrome (CZS). […] To date, there is no consensus about how ZIKV causes CZS; animal models, however, are providing mechanistic insights. […] Using nonhuman primates, immunocompromised mice, immunocompetent mice, and other animal models (e.g., pigs, sheep, guinea pigs, and hamsters), studies are showing that maternal immunological responses, placental infection and inflammation, as well as viral genetic factors play significant roles in predicting the downstream consequences of in utero ZIKV infection on the development of CZS in offspring. […] The unique pattern of birth defects and disabilities caused by ZIKV infection during pregnancy has been termed congenital zika syndrome (CZS).
#26 Zika virus genome biology and molecular pathogenesis
https://escholarship.org/uc/item/4679v197
Zika virus (ZIKV) is an emerging RNA virus in the widespread Flavivirus genus. […] Understanding how ZIKV causes disease is the highest priority, yet little is known about this virus. […] Here we examine the currently published data from ZIKV studies to provide the latest understanding of ZIKV genome biology and molecular pathogenesis. […] ZIKV infection activates not only the antiviral immune response but also the pro-inflammatory responses associated with disease symptoms. […] Strikingly, ZIKV activates protein complexes that are functionally associated with disease process, such as glial cell activation and proliferation (for example, Toll-like receptors), apoptosis and cell death, and inflammation. […] The activation of these complexes may critically contribute to Zika disease. […] The novel insights into ZIKV genome divergence and disease mechanisms summarized in this review will help accelerate the development of anti-ZIKV strategies.