Wirus zika
Etiologia i przyczyny
Wirus Zika (ZIKV) to jednoniciowy wirus RNA z rodziny Flaviviridae, przenoszony głównie przez komary Aedes aegypti i Aedes albopictus. Wyróżnia się dwie linie filogenetyczne: afrykańską i azjatycką, z których linia azjatycka jest powiązana z epidemiami i wadami wrodzonymi, a linia afrykańska z ostrym zakażeniem i niekorzystnymi wynikami ciąży. Transmisja wirusa odbywa się przez ukąszenia komarów, drogą płciową (z wykrywalnością RNA w nasieniu do 281 dni), pionowo z matki na płód (20-30% zakażonych ciężarnych), a także potencjalnie przez transfuzję krwi i transplantację narządów. Wirus wykazuje neurotropizm, atakując komórki progenitorowe neuronów, co prowadzi do zaburzeń neurogenezy, apoptozy indukowanej przez białko TP53 oraz mikrocefalii. Uszkodzenie łożyska i indukcja piroptozy komórek łożyskowych przyczyniają się do niekorzystnych wyników ciąży, takich jak poronienia, martwe urodzenia i wrodzony zespół Zika (CZS), charakteryzujący się m.in. mikrocefalią, kalcyfikacjami mózgu, deformacjami stawów i wzmożonym napięciem mięśniowym.
Etiologia wirusa zika
Wirus zika (ZIKV) to jednoniciowy wirus RNA należący do rodziny Flaviviridae i rodzaju Flavivirus. Jest blisko spokrewniony z innymi flawiwirusami, takimi jak wirus dengi, żółtej gorączki, japońskiego zapalenia mózgu i wirus Zachodniego Nilu12. Nazwa wirusa pochodzi od lasu Zika w Ugandzie, gdzie został po raz pierwszy wyizolowany w 1947 roku34.
Wirus zika ma budowę ikosaedralną, jest otoczkowy, o średnicy nieprzekraczającej 40 nm, z genomem RNA o dodatniej polarności, zawierającym około 11 000 zasad zamkniętych w kapsydzie ikosaedralnym5. Na podstawie analizy filogenetycznej wyróżnia się dwie główne linie wirusa zika: afrykańską i azjatycką oraz trzy genotypy: zachodnioafrykański, wschodnioafrykański i azjatycki67.
Uważa się, że linia azjatycka wirusa zika jest związana z poważnymi epidemiami i wadami wrodzonymi, podczas gdy linia afrykańska jest z natury bardziej zjadliwa i wiąże się z ostrym zakażeniem i niekorzystnymi wynikami ciąży8. Linia azjatycka wirusa pojawiła się w Mikronezji w 2007 roku, a następnie rozprzestrzeniła się na inne części Oceanii i do Ameryki, gdzie w 2015 roku doprowadziła do znaczącej epidemii w Brazylii9.
Główne drogi transmisji wirusa zika
Transmisja przez komary
Wirus zika jest przede wszystkim przenoszony przez ukąszenia zarażonych komarów z rodzaju Aedes, głównie Aedes aegypti i Aedes albopictus1011. Komary te zarażają się wirusem podczas żerowania na krwi osoby już zainfekowanej, a następnie przenoszą go na inne osoby poprzez ukąszenia12. Komary Aedes są najbardziej aktywne w ciągu dnia13.
Inne gatunki komarów Aedes (w szczególności Ae. africanus, Ae. polynesiensis, Ae. unilineatus, Ae. vittatus i Ae. hensilli) są również uważane za potencjalne wektory wirusa zika14. Choroby wywoływane przez wirus zika są głównie arbowirusowe, czyli przenoszone przez stawonogi15.
Transmisja z matki na płód
Wirus zika może być przekazywany z ciężarnej kobiety na płód16. Transmisja może odbywać się przez łożysko (transmisja przezłożyskowa) lub podczas porodu17. Wirus namnaża się specyficznie w podgrupach trofoblastów, w płodowych komórkach śródbłonka oraz indukuje namnażanie makrofagów części płodowej łożyska (komórki Hofbauera zrębu kosmków)18.
Pionowa transmisja wirusa zika od matki do płodu szacowana jest na 20-30% zakażonych ciężarnych osób podczas wszystkich trymestrów19. Zakażenie w pierwszym trymestrze jest uważane za najgroźniejsze i wiąże się z wrodzonym zespołem zika20. Zakażenie podczas ciąży może prowadzić do poronienia, martwego urodzenia lub poważnych wad wrodzonych u noworodka21.
Transmisja drogą płciową
Wirus zika może być również przenoszony przez kontakt seksualny22. Udokumentowano przypadki przeniesienia wirusa z mężczyzny na kobietę nawet 56 tygodni po wystąpieniu objawów u mężczyzny23. Wirus zika został zidentyfikowany w nasieniu 50-60% zakażonych mężczyzn w pierwszym miesiącu zakażenia, utrzymując się do 281 dni w jednym przypadku24.
Przypadki przeniesienia wirusa zika drogą płciową od mężczyzny do kobiety były zgłaszane w Stanach Zjednoczonych i Polinezji Francuskiej25. Wirus może być przenoszony podczas stosunku waginalnego, analnego i oralnego26.
Inne drogi transmisji
Istnieje potencjalne ryzyko przeniesienia wirusa zika przez transfuzję krwi i transplantację narządów27. Wirus zika został również wyizolowany w ludzkim mleku, jednak nie ma jasnych dowodów na przeniesienie go na niemowlęta podczas karmienia piersią2829.
Mechanizmy patogenetyczne wirusa zika
Neurotropizm wirusa
Wirus zika wykazuje neurotropizm, co oznacza, że atakuje tkankę układu nerwowego3031. Wirus ten jest potencjalnie neurotropowym wirusem, który może przedostawać się do układu nerwowego i atakuje komórki progenitorowe neuronów32.
Neurotropizm wirusa zika został wykazany zarówno in vivo, jak i in vitro33. Wirus może wpływać na rozwój mózgu poprzez zakłócanie prawidłowego wzrostu nowych neuronów34. Białko wirusa oznaczone jako NS4A może prowadzić do małogłowia (mikrocefalia), ponieważ zakłóca wzrost mózgu poprzez przejęcie ścieżki regulującej wzrost nowych neuronów35.
Wpływ na komórki macierzyste mózgu
Wirus zika bezpośrednio atakuje komórki progenitorowe neuronów (NPC) w rozwijającym się mózgu i aktywuje odpowiedź immunologiczną wrodzoną, co może prowadzić do dysregulacji genów zaangażowanych w cykl komórkowy, neurogenezę i apoptozę, powodując zwiększoną śmierć komórek, zakłócenie progresji cyklu komórkowego, zmniejszenie proliferacji i przedwczesne różnicowanie36.
Apoptoza indukowana przez wirus może być mediowana przez aktywację białka supresorowego guza p53 (TP53), ponieważ zakażenie wirusem zika znacząco podwyższa ekspresję genu i białka TP53 oraz fosforylację Ser15, które są skorelowane ze stresem genotoksycznym i indukcją apoptozy37.
Badania na modelach organoidów mózgowych, neurosfer i komórek mózgowych pochodzących z ludzkich pluripotencjalnych komórek macierzystych wykazały, że macierzyste i progenitorowe komórki nerwowe mogą ulegać nieprawidłowościom wzrostu i rozwoju po zakażeniu wirusem zika, co prowadzi do mikrocefalii38.
Wpływ na łożysko
Wirus zika może powodować uszkodzenie łożyska, co przyczynia się do niekorzystnych wyników płodowych3940. Badania sugerują, że łożysko jest kluczowym mediatorem dla pionowej transmisji wirusa zika od zakażonych matek do mózgów płodów41.
Zakażenie wirusem zika podczas ciąży u myszy powoduje uszkodzenie łożyska i obumarcie płodu42. Wirus replikuje się i utrzymuje przez kilka miesięcy w łożysku i tkance mózgowej płodu, co prowadzi do zwiększenia utraty płodu, zahamowania wzrostu i wad wrodzonych u niemowląt urodzonych przez matki zakażone wirusem zika podczas ciąży43.
Kilka badań wykazało, że wirus zika zakaża makrofagi łożyskowe i trofoblasty, co prowadzi do niewydolności i uszkodzenia łożyska44. Wirus zika może powodować piroptozę (formę śmierci komórkowej) komórek łożyskowych poprzez aktywację wykonawcy gasdermin E (GSDME) in vitro i in vivo45.
Konsekwencje zakażenia wirusem zika
Wrodzony zespół zika
Zakażenie wirusem zika podczas ciąży może prowadzić do wystąpienia u niemowląt poważnych wad wrodzonych, znanych jako wrodzony zespół zika (Congenital Zika Syndrome, CZS)46. CDC opisuje pięć rodzajów wad wrodzonych, w tym ciężką mikrocefalię, które są unikalne dla zika lub rzadko występują przy innych infekcjach u kobiet w ciąży47.
Wrodzony zespół zika charakteryzuje się mniejszą niż przeciętna głową (mikrocefalia), co może oznaczać, że mózg dziecka nie rozwinął się prawidłowo48. Inne objawy to cienkość kory mózgowej z kalcyfikacjami, zmiany w siatkówce oka, wrodzone deformacje stawów (powodujące ograniczenie ruchomości) oraz zwiększone napięcie mięśniowe wpływające na ruch49.
Wady wrodzone występują zarówno po objawowym, jak i bezobjawowym zakażeniu50. Około 5% (1 na 20) niemowląt urodzonych przez osobę zakażoną wirusem zika ma stany wrodzone51. Badania wykazały, że 6% takich dzieci miało wrodzone wady rozwojowe, takie jak mikrocefalia52.
Zespół Guillaina-Barrégo
Wirus zika może również wywoływać zespół Guillaina-Barrégo (GBS), neuropatię i zapalenie rdzenia kręgowego, szczególnie u dorosłych i starszych dzieci5354. GBS to stan, w którym układ odpornościowy organizmu atakuje własne nerwy, prowadząc do osłabienia mięśni lub paraliżu5556.
Związek między zakażeniem wirusem zika a zespołem Guillaina-Barrégo został po raz pierwszy zauważony podczas epidemii w Polinezji Francuskiej w latach 2013-201457. Badania wykazały, że około 1 na 4000 osób zakażonych wirusem zika rozwinęło GBS jako powikłanie58.
Według WHO istnieje naukowy konsensus, że wirus zika jest przyczyną mikrocefalii, wrodzonych wad układu nerwowego i zespołu Guillaina-Barrégo59. Obecnie CDC stwierdza, że badania wykazują silny związek między zespołem Guillaina-Barrégo a wirusem zika, jednak tylko niewielka część zakażonych faktycznie go rozwija60.
Inne powikłania neurologiczne
Zakażenie wirusem zika może również prowadzić do innych powikłań neurologicznych, takich jak zapalenie i obrzęk mózgu (zapalenie mózgu), tkanek wokół mózgu (zapalenie opon mózgowych) lub rdzenia kręgowego (zapalenie rdzenia)61.
Istnieją dowody na związek między wirusem zika a autoimmunologicznym zaburzeniem zwanym ostrym rozsianym zapaleniem mózgu i rdzenia (ADEM)62. Wirus może również powodować zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego (meningoencephalitis)63.
U dzieci, które zostały zakażone podczas ciąży, rokowanie jest zwykle złe, z deficytami poznawczymi i opóźnieniem rozwoju psychomotorycznego64.
Badania potwierdzające związek przyczynowy między wirusem zika a wadami wrodzonymi
Dowody epidemiologiczne
W 2016 roku Centrum Kontroli i Zapobiegania Chorobom (CDC) potwierdziło związek przyczynowy między zakażeniem wirusem zika a mikrocefalią i innymi wadami neurologicznymi65. Dyrektor CDC, Tom Frieden, stwierdził wówczas: „Teraz jest jasne, że wirus powoduje mikrocefalię”66.
Badania nad wirusem zika spełniły pięć z siedmiu kryteriów przyczynowości67. Według raportu, przyczynowość jest ustalona, gdy spełnione są kryteria jeden, trzy i cztery lub kryteria jeden, dwa i trzy68.
W kwietniu 2016 roku WHO stwierdziła, że istnieje naukowy konsensus, oparty na wstępnych dowodach, że zika jest przyczyną mikrocefalii u niemowląt i zespołu Guillaina-Barrégo u dorosłych69.
Dowody laboratoryjne
Dane potwierdzające pionowe zakażenie i przyczynową rolę wirusa zika w rozwoju wad wrodzonych obejmują znalezienie RNA wirusa zika lub antygenów wirusowych w płynie owodniowym, łożysku lub tkance mózgowej płodów lub noworodków z mikrocefalią zdiagnozowaną po śmierci wewnątrzmacicznej lub natychmiast po urodzeniu70.
W styczniu 2016 roku zgłoszono pierwsze diagnozy wewnątrzmacicznej transmisji wirusa zika u dwóch ciężarnych kobiet w Brazylii, których płody zdiagnozowano z mikrocefalią (w tym ciężkimi nieprawidłowościami mózgu potwierdzonymi badaniem ultrasonograficznym). Dodatkowo wirus zika został wykryty w płynie owodniowym71.
RNA wirusa zika został wykryty w tkankach niektórych niemowląt z mikrocefalią, których matki miały potwierdzone zakażenie wirusem zika podczas ciąży. Ponadto, przeciwciała IgM specyficzne dla wirusa zika zostały zidentyfikowane we krwi noworodków z mikrocefalią, wskazując na zakażenie płodu72.
Modele eksperymentalne
W celu oceny związku przyczynowego między wirusem zika a wadami wrodzonymi, w tym malformacjami mózgu podczas rozwoju, wykorzystano modele eksperymentalne, w których ciężarne myszy SJL i C57BL/6 zostały zakażone wirusem zika, a noworodki oceniano bezpośrednio po urodzeniu73.
Podobnie do ludzkich noworodków zakażonych wirusem zika, młode urodzone przez ciężarne samice SJL zakażone wirusem zika wykazywały wyraźne oznaki opóźnienia wzrostu całego ciała lub wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu w porównaniu do młodych urodzonych przez niezakażone kontrole74.
Przy bliższej inspekcji mózgów myszy zakażonych wirusem zika zaobserwowano malformacje korowe u przeżywających zwierząt, ze zmniejszoną liczbą komórek i grubością warstwy korowej, co są objawami związanymi z mikrocefalią u ludzi75.
Te odkrycia potwierdzają hipotezę, że mikrocefalia jest charakterystyczną cechą niedawnego wirusa zika linii azjatyckiej, który pochodził z Pacyfiku i obecnie rozprzestrzenia się w Ameryce Południowej i Środkowej76.
Czynniki sprzyjające rozprzestrzenianiu się wirusa zika
Rozprzestrzenianie się wirusa zika, a także innych pojawiających się chorób przenoszonych przez komary Aedes, takich jak denga i chikungunya, jest częściowo spowodowane czynnikami antropogenicznymi77. Możliwe czynniki sprzyjające rozprzestrzenianiu się wirusa zika obejmują:
- Przeludnienie obszarów prowadzące do nieodpowiednich warunków mieszkaniowych i systemów zdrowia publicznego (woda, kanalizacja i gospodarka odpadami)78
- Słaba kontrola wektorów, np. stojące zbiorniki wody do rozmnażania komarów79
- Zmiany klimatyczne (zwiększona transmisja wirusa została powiązana z warunkami El Niño)80
- Zwiększone międzynarodowe podróże (rekreacyjne, biznesowe lub wojskowe) do obszarów endemicznych81
Szacuje się, że wzrost temperatur w wyniku kryzysu klimatycznego może stworzyć bardziej odpowiednie środowisko dla komarów, narażając 1,3 miliarda ludzi na ryzyko zachorowania na chorobę zika do 2050 roku82.
Podsumowanie etiologii wirusa zika
Wirus zika jest flawiwirusem przenoszonym głównie przez komary z rodzaju Aedes, ale może być również przekazywany z matki na płód, drogą płciową i przez transfuzje krwi. Wirus wykazuje neurotropizm, czyli zdolność do atakowania układu nerwowego, co może prowadzić do poważnych wad wrodzonych, takich jak mikrocefalia, gdy zakażenie występuje podczas ciąży.
Istnieją mocne dowody epidemiologiczne, laboratoryjne i eksperymentalne potwierdzające związek przyczynowy między zakażeniem wirusem zika a mikrocefalią oraz innymi wadami neurologicznymi. CDC i WHO oficjalnie uznały, że wirus zika jest przyczyną mikrocefalii i zespołu Guillaina-Barrégo.
Rozprzestrzenianie się wirusa zika jest związane z czynnikami środowiskowymi, zmianami klimatycznymi i podróżami międzynarodowymi. Nie ma obecnie dostępnej szczepionki ani specyficznego leczenia antywirusowego przeciwko zakażeniu wirusem zika.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.