Makrosomia płodu – Patofizjologia i mechanizm

Makrosomia płodu
Patofizjologia i mechanizm

Makrosomia płodu definiowana jest najczęściej jako masa urodzeniowa przekraczająca 4000-4500 g lub powyżej 95. percentyla dla wieku ciążowego, co wiąże się ze znacznym wzrostem ryzyka powikłań okołoporodowych. Główne czynniki ryzyka to cukrzyca matczyna (typ 1, 2 oraz GDM), otyłość matki, nadmierny przyrost masy ciała w ciąży, zaawansowany wiek ciążowy (>40-42 tygodni), płeć męska płodu oraz zaburzenia genetyczne (np. zespół Fragile X, zespół Weavera). Patofizjologia makrosomii opiera się na hiperglikemii matczynej, która przez dyfuzję ułatwioną przenika do płodu, indukując hiperinsulinemię płodową i nadmierny wzrost tkanek, w tym odkładanie tłuszczu i glikogenu. Wysokie poziomy IGF-I, IGF-II oraz ich receptorów w łożysku dodatkowo stymulują proliferację komórek płodu. Otyłość matki i hipertriglicerydemia również odgrywają istotną rolę, wpływając na insulinooporność i zwiększony transport lipidów przez łożysko, co sprzyja nadmiernemu różnicowaniu adipocytów u płodu. Zmiany hemodynamiczne, takie jak redystrybucja przepływu krwi do wątroby płodu w cukrzycy przedciążowej, mogą dodatkowo modulować wzrost płodu i ryzyko powikłań.

Makrosomia płodu – patogeneza i mechanizm

Czynniki ryzyka makrosomii
Patofizjologia związana z hiperglikemią matczyną
Mechanizm działania insuliny i innych czynników wzrostu
Rola otyłości matczynej i profilu lipidowego
Rola układu żylnego pępowina-wrotnego
Rola mikroRNA w patogenezie makrosomii
Rola zaburzeń genetycznych
Inne mechanizmy patogenetyczne
Konsekwencje patofizjologiczne makrosomii
Patofizjologia cukrzycy ciążowej a makrosomia
Kolejne rozdziały

Makrosomia płodu – patogeneza i mechanizm

Makrosomia płodu (fetal macrosomia) to stan nadmiernego wzrostu płodu, definiowany najczęściej przez bezwzględną masę urodzeniową, a nie wiek ciążowy. Historycznie, masa urodzeniowa wynosząca 4000 g lub 4500 g była używana do klasyfikacji makrosomii, chociaż nie przyjęto uniwersalnej definicji. Ryzyko powikłań matczynych i noworodkowych znacząco wzrasta wraz ze zwiększaniem się masy urodzeniowej.¹ Niektóre źródła proponują również użycie 95. percentyla jako punktu odcięcia, co oznaczałoby, że około 5% płodów byłoby dotkniętych tą patologią.²

Czynniki ryzyka makrosomii

Patofizjologia makrosomii płodu wiąże się z różnymi stanami matczynymi i płodowymi, które wpływają na jej rozwój. Główne czynniki ryzyka obejmują:³⁴

Cukrzycę matczyną (przedciążową typu 1 i 2 oraz cukrzycę ciążową)
Otyłość matki
Nadmierny przyrost masy ciała w ciąży
Wcześniejsze urodzenie makrosomicznego dziecka
Zaawansowany wiek ciążowy (>40-42 tygodni)
Płeć męska płodu
Wielorództwo
Zaawansowany wiek matki (>40 lat)
Wzrost matki >160 cm
Masa ciała matki >80 kg
Zaburzenia genetyczne (np. zespół Fragile X, zespół Weavera)

⁵⁶⁷

Patofizjologia związana z hiperglikemią matczyną

Hiperglikemia matczyna wydaje się być najistotniejszym czynnikiem w patogenezie makrosomii płodu. Mechanizm ten można opisać zgodnie z hipotezą Pedersena:¹⁸

W drugim trymestrze ciąży wzrost poziomu hormonów stresu, np. kortyzolu, laktogenu łożyskowego (HPL) i prolaktyny, prowadzi do umiarkowanego stopnia insulinooporności matczynej
Ta insulinooporność jest normalnie równoważona przez fizjologiczną poposiłkową hiperinsulinemię
Pacjentki z zespołem metabolicznym lub innymi istniejącymi czynnikami ryzyka mogą nie być w stanie wygenerować adekwatnej odpowiedzi hiperinsulinemicznej, co prowadzi do rozwoju hiperglikemii
Transport glukozy przez łożysko zachodzi poprzez dyfuzję ułatwioną, co skutkuje hiperglikemią płodu
Hiperglikemia płodowa z kolei powoduje hiperplazję komórek β-wyspowych trzustki płodu, prowadząc do nadmiernego wykorzystania glukozy przez płód i, w konsekwencji, nieprawidłowego zwiększenia wzrostu płodu

³¹

Wyniki badania HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes) wykazują silną liniową zależność między stężeniem glukozy u matki a płodami LGA (Large for Gestational Age), adipozą płodu i hiperinsulinemią płodową. Metaanaliza związku między makrosomią (masa >4000 g) a poziomem glukozy we krwi matki u kobiet bez cukrzycy wykazuje, że poziom glukozy na czczo lub jakakolwiek nieprawidłowa wartość w doustnym teście tolerancji glukozy są związane z makrosomią. Jednak poziom glukozy na czczo jest silniej związany z makrosomią. U kobiet z cukrzycą ciążową (GDM) ryzyko makrosomii wzrasta 2-3-krotnie, nawet przy leczeniu.⁹

Mechanizm działania insuliny i innych czynników wzrostu

Hiperglikemia płodowa prowadzi do stymulacji wydzielania insuliny, insulinopodobnych czynników wzrostu, hormonu wzrostu i innych czynników wzrostu, które z kolei stymulują wzrost płodu i odkładanie tłuszczu oraz glikogenu.³ Zwiększone poziomy IGF-I, IGF-II, IGF-IR i IGF-IIR mRNA w łożysku są związane z makrosomią płodu.¹⁰

Mechanizm ten działa następująco:¹¹

Wysokie poziomy glukozy we krwi matki przechodzą przez łożysko do płodu
To powoduje indukcję wysokich poziomów insuliny u płodu
Insulina prowadzi do zwiększonego metabolizmu glukozy w tkankach płodu
Następuje zwiększone odkładanie tłuszczu i glikogenu
Prowadzi to do nadmiernego wzrostu płodu

Utrzymujące się podwyższone poziomy insuliny mogą również prowadzić do zwiększonego odkładania glikogenu i tłuszczu w kardiomiocytach, co może powodować przejściową kardiomiopatię przerostową, głównie przegrody międzykomorowej.¹²

Rola otyłości matczynej i profilu lipidowego

Otyłość matczyna jest ustalonym czynnikiem ryzyka rozwoju makrosomii płodu. Duże tureckie badanie populacyjne wykazało, że kobiety z podwyższonym wskaźnikiem BMI przed ciążą i wyższym przyrostem masy ciała w ciąży były znacznie bardziej narażone na urodzenie makrosomicznych noworodków pod nieobecność cukrzycy ciążowej.¹³

Mechanizmy proponowane dla tych związków są prawdopodobnie wieloczynnikowe, przy czym insulinooporność i hiperinsulinemia są kluczowymi czynnikami przyczyniającymi się.¹⁴ Centralna tkanka tłuszczowa uwalnia czynniki desensytyzujące insulinę, a insulinooporność sprzyja wątrobowej produkcji glukozy.⁷

Coraz częściej uznaje się znaczenie hipertriglicerydemii matczynej:¹⁴¹⁵

U kobiet bez cukrzycy poziomy triglicerydów w drugim i trzecim trymestrze są dodatnio skorelowane z masą urodzeniową
Hipertriglicerydemia jest niezależnym predyktorem makrosomii
Związek ten zaobserwowano również u kobiet z GDM, niezależnie od kontroli glikemii

Patogeneza makrosomii płodu opiera się na zaburzeniach metabolizmu węglowodanów i lipidów w kompleksie „płód-matka”. Te zakłócenia prowadzą do nadmiaru glukozy i lipidów docierających do płodu, co przyczynia się do nadmiernego wzrostu.¹⁶

Transport i metabolizm lipidów

U matek z zaburzeniami metabolicznymi transport lipidów przez łożysko jest zmieniony, co sprzyja przyspieszonemu różnicowaniu adipocytów u płodu i prowadzi do makrosomii płodu, nadwagi i otyłości u dzieci.¹⁶

Transportowane kwasy tłuszczowe inicjują konwersję mezenchymalnych komórek macierzystych w adipocyty poprzez aktywację czynników transkrypcyjnych u płodu. Nadmierne tworzenie adipocytów prowadzi do rozwoju nadwagi. Źródło tych przenoszonych lipidów obejmuje „wolne” kwasy tłuszczowe, produkty hydrolizy triglicerydów i składniki wielonienasyconych kwasów tłuszczowych fosfolipidów matki.¹⁷

U kobiet w ciąży z cukrzycą, nadwagą i otyłością, przedłużone wysokie stężenia lipidów w osoczu (hiperlipidemia) skutkują nadmiernym transportem lipidów przez łożysko. Początkowe różnicowanie adipocytów zachodzi między 14. a 24. tygodniem ciąży. W tym okresie ma miejsce pierwotny transport kwasów tłuszczowych przez łożysko, a ich zwiększone pobieranie jest kluczowe dla nadmiernego tworzenia adipocytów u płodu, prowadząc do urodzenia dużego dziecka i rozwoju powikłań metabolicznych w przyszłości.¹⁷

Rola układu żylnego pępowina-wrotnego

Redystrybucja przepływu krwi w płodowym układzie żylnym pępowina-wrotnym może być ważnym, ale słabo poznanym mechanizmem kompensacyjnym wpływającym na wzrost makrosomiczny płodu.¹⁸

Przedciążowa cukrzyca matczyna wiąże się z priorytetową redystrybucją przepływu krwi do wątroby płodu i towarzyszy jej zmniejszenie frakcji przecieku przewodu żylnego. Nasilenie tych zmian hemodynamicznych zwiększa się w obecności makrosomii płodu, co potwierdza rolę perfuzji wątroby w regulacji wzrostu płodu w niepowikłanej ciąży i cukrzycy matczynej.¹⁸

Pomimo zwiększonej dystrybucji krwi pępowinowej do wątroby płodu, stopniowanej zgodnie z kontrolą glikemii, całkowity przepływ żylny przez wątrobę nie odpowiada wzrostowi płodu w trzecim trymestrze w ciążach z przedciążową cukrzycą matczyną, przyczyniając się w ten sposób do zwiększonego ryzyka okołoporodowego i ewentualnie zmienionej funkcji wątroby z długoterminowymi konsekwencjami metabolicznymi.¹⁹

Rola mikroRNA w patogenezie makrosomii

MikroRNA (miRNA) to małe cząsteczki RNA, które regulują ekspresję genów. Klaster miR-17-92 odgrywa rolę w makrosomii:²⁰

Poziomy ekspresji pięciu miRNA w klastrze miR-17-92 są znacząco podwyższone w łożyskach przypadków makrosomii
Może to wynikać z regulacji w górę enzymów przetwarzających miRNA: Drosha i Dicer
Szlak cyklu komórkowego został zidentyfikowany jako najbardziej istotny szlak regulowany przez miRNA klastra miR-17-92
Klaster miR-17-92 zwiększa proliferację, osłabia apoptozę komórek i przyspiesza wchodzenie komórek w fazę S poprzez celowanie w SMAD4 i RB1 w komórkach HTR8/SVneo

SMAD4, kluczowy składnik szlaku transdukcji sygnału TGF-β, jest jednym z najczęściej mutowanych genów supresorowych guza w ludzkich nowotworach. Regulacja SMAD4 przez miR-19a, miR-19b i miR-20a może odgrywać ważną rolę w rozwoju makrosomii.²¹

Supresja RB1 może częściowo powodować nadmierną proliferację trofoblastu w makrosomii. Dane sugerują, że nieprawidłowo podwyższona ekspresja miRNA klastra miR-17-92 może przyczyniać się do patogenezy makrosomii.²²

Rola zaburzeń genetycznych

W niektórych przypadkach makrosomia może być związana z zaburzeniami genetycznymi:⁷

Zaburzenia wrodzone płodu (np. zespół Fragile X, zespół Weavera) – mutacja genów kodujących wzrost komórkowy i indukujących proliferację komórek
Płód z chromosomami XY – chromosom Y predysponuje płód do nadmiernego czynnika wzrostu

Inne mechanizmy patogenetyczne

Nowsze badania sugerują również inne potencjalne mechanizmy zaangażowane w patogenezę makrosomii płodu:

Zwiększone wydalanie glikokortykoidów w moczu w ciąży powikłanej otyłością sugeruje potencjalny mechanizm makrosomii poprzez zwiększony klirens obwodowy, co zmniejsza ekspozycję płodu na glikokortykoidy, przyczyniając się do makrosomii u niemowląt matek z wysokim BMI²³
Aberracyjna odpowiedź na aktywację receptora cytokin, szczególnie z udziałem supresora sygnalizacji cytokin 2 (SOCS2), może przyczyniać się do GDM i makrosomii płodu²⁴
Nieprawidłowa funkcja i ekspresja białek transportujących glukozę (białka Glut) w łożysku, co prowadzi do nadmiernego transferu glukozy z matki do płodu¹⁰

Konsekwencje patofizjologiczne makrosomii

Makrosomia płodu prowadzi do różnych konsekwencji patofizjologicznych zarówno dla płodu/noworodka, jak i dla matki:⁷

Dla płodu/noworodka:

Dysregulacja glukozy i programowanie płodowe późniejszej otyłości
Zespoły metaboliczne (np. hipoglikemia, hiperinsulinemia)
Opóźnienie dojrzewania płuc przez wysokie poziomy insuliny prowadzące do zespołu zaburzeń oddychania
Przebudowa serca płodu (np. masa lewej komory) z powodu masy serca proporcjonalnej do masy ciała
Dystocja barkowa
Zamartwica płodu
Zwiększone ryzyko zespołu metabolicznego i otyłości w późniejszym życiu

Dla matki:

Rozciągnięcie ściany mięśniowej macicy poza optymalny zakres
Pęknięcie macicy
Dystensja macicy zapobiegająca kurczeniu się mięśni macicy (atonia macicy)
Uraz okołoodbytniczy (np. rozdarcia dna miednicy, pochwy, odbytnicy)
Zatrzymany poród (wolne rozszerzanie szyjki macicy)
Przedłużony poród (wolne zstępowanie płodu)
Krwotok poporodowy (utrata krwi >500-1000 ml w ciągu 24 godzin po porodzie)

²⁵²⁶²⁷

Patofizjologia cukrzycy ciążowej a makrosomia

Patogeneza cukrzycy ciążowej (GDM) jest złożona i obejmuje m.in. upośledzenie działania i wydzielania insuliny. Insulinooporność podczas ciąży rozwija się stopniowo i ostatecznie prowadzi do hiperglikemii. Glukoza, która przechodzi przez łożysko, jest głównym źródłem energii dla rozwijającego się płodu. Dlatego odpowiedzią na podwyższony poziom glukozy jest zwiększona produkcja insuliny przez płód, co z kolei powoduje przerost tkanki mięśniowej, w tym mięśnia sercowego, tkanki tłuszczowej i wątroby. W konsekwencji obserwuje się nadmierny wzrost płodu (makrosomia).²⁸

Przedciążowa otyłość i nadmierny przyrost masy ciała podczas ciąży wydają się być głównymi przyczynami GDM. Tkanka tłuszczowa jest w stanie wydzielać hormony, czyli adipokiny, które mogą przyczyniać się do insulinooporności. „Hormon sytości” zwany leptyną upośledza zależny od insuliny transport glukozy do adipocytów.²⁹

Łożysko jest narządem łączącym matkę z płodem. Jako narząd endokrynny wydziela wiele cytokin i adipokin, w tym adiponektynę, które pośredniczą w rozwoju płodu i metabolizmie matki. W obecności hormonów łożyskowych komórki ciała stają się niewrażliwe na insulinę, co powoduje wzrost poziomu glukozy we krwi. W miarę jak dziecko rośnie, łożysko produkuje coraz więcej hormonów, co skutkuje hiperglikemią.²⁹

U kobiet z GDM ryzyko makrosomii wzrasta 2- do 3-krotnie, nawet przy leczeniu.⁹ Cukrzyca przedciążowa wiąże się z priorytetową redystrybucją przepływu krwi do wątroby płodu i towarzyszy jej zmniejszenie frakcji przecieku przewodu żylnego. Nasilenie tych zmian hemodynamicznych zwiększa się w obecności makrosomii płodu.¹⁸

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Macrosomia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK557577/
Macrosomia refers to excessive fetal growth, typically defined by an absolute birth weight rather than gestational age. Historically, birth weights of 4,000 g or 4,500 g have been used to classify macrosomia, though no universal definition has been accepted. Maternal and neonatal risks increase significantly with higher birth weights. Prenatal prediction of macrosomia is challenging. Ultrasonography, the most common tool for estimating fetal weight, has limited accuracy, with errors increasing as fetal weight rises. Clinical assessment methods are similarly unreliable, as factors like maternal obesity can lead to overestimations or inconsistent results. […] The primary underlying pathophysiology of macrosomia could be broadly divided into maternal and fetal risk factors. However, maternal hyperglycemia appears to be the most significant factor in the pathogenesis of macrosomia. In the second trimester of pregnancy, an increase in the levels of stress hormones, eg, cortisol, human placenta lactogen (HPL), and prolactin, leads to modest degrees of maternal insulin resistance. This insulin resistance, however, is countered by physiologic postprandial hyperinsulinemia. Patients with metabolic syndrome or other existing risk factors may be unable to mount an adequate hyperinsulinemic response, leading to the development of hyperglycemia. Glucose transfer through the placenta occurs through facilitated diffusion, which results in fetal hyperglycemia. Fetal hyperglycemia, in turn, brings about the hyperplasia of the -islet cells of the fetal pancreas, leading to overutilization of glucose by the fetus and, hence, an abnormal increase in fetal growth.
#2 Fetal macrosomia | Radiology Reference Article | Radiopaedia.org
https://radiopaedia.org/articles/fetal-macrosomia?embed_domain=hackmd.io%252525252F%2525252540yipuafecsl2jsu8smr5njq%252525252Fbnjhjgjghjghjghradiopaedia-icon-144.pngfavicon.icofavicon.ico&lang=us
Fetal macrosomia, also sometimes termed large for gestational age (LGA), is usually defined when the estimated fetal weight (EFW) is greater than the 90th percentile. According to this definition, it affects up to 10% of all live births. Some also use an increased birth weight (i.e. 4500 g) in its definition. […] Certain authors also use the 95th centile as the cut-off and according to this definition, ~5% of fetuses would be affected. […] It typically presents in the 3rd trimester. There may be some predilection for male fetuses. […] According to some reports, an EFW of 4000 g within a week from birth along with an increased amniotic fluid index (20 cm) and relevant clinical factors are associated with fetal macrosomia at birth in ~70% of cases.
#3 Macrosomia: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/262679-overview
The pathophysiology of macrosomia is related to the associated maternal or fetal condition that accounts for its development. In general, poorly controlled diabetes, maternal obesity, and excessive maternal weight gain are all associated with macrosomia and have intermittent periods of hyperglycemia in common. Hyperglycemia in the fetus results in the stimulation of insulin, insulin-like growth factors, growth hormone, and other growth factors, which, in turn, stimulate fetal growth and deposition of fat and glycogen. Advanced gestational age results in a larger birth weight at delivery by allowing the growth process to continue in utero. […] Poor glycemic control in pregnancy is a major risk factor for fetal macrosomia. Maternal glucose passes through the placenta, leading to fetal hyperglycemia and hyperinsulinemia as well as an increase in levels of insulin-like growth factors and growth hormone. This leads to increased fetal fat deposition, glycogen synthesis, and larger fetal size. Elevated fasting glucose levels may be more strongly associated with macrosomia.
#4 Fetal macrosomia – Symptoms & causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/fetal-macrosomia/symptoms-causes/syc-20372579
Genetic factors and maternal conditions such as obesity or diabetes can cause fetal macrosomia. […] Fetal macrosomia is more likely to be a result of maternal diabetes, obesity or weight gain during pregnancy than other causes. […] If a rare medical condition is suspected, your health care provider might recommend prenatal diagnostic tests and perhaps a visit with a genetic counselor, depending on the test results.
#5 Fetal macrosomia and its associated factors among pregnant women delivered at national referral hospital in Uganda, a case-control study | medRxiv
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.11.05.23298121v1
Background The delivery of macrosomic newborns (newborns4000gm) is associated with many complications, yet the number macrosomic newborns is increasing steadily worldwide. Studies suggest the risk factors for fetal macrosomia include weight at first antenatal visit, previous delivery of a large newborn, newly diagnosed diabetes in pregnancy, increasing number of deliveries, a male fetus, and many others. […] Risk factors for fetal macrosomia included maternal age 40 years (aOR = 7.4, [95%CI 1.37 – 39.44], p value = 0.020), maternal weight 80kg (aOR = 4.0, [95%CI 2.15 – 7.40], p value 0.001), maternal height 160cm (aOR = 1.6, [95%CI 1.02 – 2.51], p value = 0.040), being married (aOR = 2.55, [95%CI 1.08 – 6.06], P value = 0.038), gestation age 40 weeks (aOR = 1.8,[95%CI 1.16 2.82], p value = 0.009), previous macrosomia (aOR = 2.2, [95%CI 1.26 – 3.81], p value = 0.006) and male babies (aOR = 1.78, [95%CI 1.14 – 2.77], p value = 0.011)
#6 Fetal macrosomia and its associated factors among pregnant women delivered at national referral hospital in Uganda, a case-control study | medRxiv
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.11.05.23298121v1
Maternal demographic factors at the time of birth such as weight, height as well as advanced age significantly contribute to giving birth to large newborns. Other factors such as post-datism, previous delivery of a large newborn, male fetus and being in a marital relationship, were also noted. A well-designed protocol to identify women with risk factors for fetal macrosomia may help to provided targeted interventions in this group. […] Documented factors shown to increase the likelihood of delivering a large newborn include weight at first antenatal visit, previous delivery of a large newborn, increased weight gain during pregnancy, maternal obesity, newly diagnosed diabetes in pregnancy, pregnancies going beyond the due date, a male fetus, and advanced maternal age. […] Our findings indicate an increased likelihood of delivering a large newborn among mothers who were greater than 80kg, more than 40 years and taller than 160cm, as well as those who were married, carrying a male infant, where the pregnancy went beyond 40 weeks, and those with a previous delivery of a large newborn.
#7 Macrosomia Pathogenesis and Complications | Calgary Guide
https://calgaryguide.ucalgary.ca/macrosomia-pathogenesis-and-complications/macrosomia-pathogenesis-and-complications/
Macrosomia: Pathogenesis and complications Fetal congenital disorders (e.g. Fragile X syndrome, Weaver syndrome) Genes encoding cellular growth are mutated and induce cell proliferation Fetus with XY chromosomes Y chromosome predisposes fetus to excess growth factor Pregnancy longer than 42 weeks Birth weight as gestational age Pregnant parent with BMI 30 kg/m2 Central adipose tissue release insulin- desensitizing factors Insulin resistance promotes hepatic glucose production Macrosomia Parent has previously had 2 births Average birth weight with each successive pregnancy Pregnant parent with type 2 diabetes or gestational diabetes (1-hour 50 g glucose challenge test 140 mg/dL at 24-28 weeks gestation) Parents glucose-rich blood is carried to the fetus through the placenta Levels of glucose present in fetal circulation promotes excessive growth (Fetus grows beyond absolute birth weight ( 4000 g) regardless of gestational age) Fetal dysregulation of glucose and fetal programming of later adiposity Metabolic syndromes (e.g. hypoglycemia, hyperinsulinemia) Insulin levels delay pulmonary maturation Respiratory distress Large fetal size in the uterus Cardiac mass in proportion to body size Fetal cardiac remodeling (e.g. left ventricular mass) Uterine muscle wall stretched beyond optimal range Uterine rupture Parent pushes fetus into birth canal Maternal nutrition supply is unable to meet fetus increased metabolic demands Uterine distension prevents uterine muscles from contracting (uterine atony) Fetus takes longer to descend through the birth canal Large fetal size overstretches pelvic structures Perianal trauma (e.g. lacerations to pelvic floor, vagina, rectum) Less space in birth canal prevents the parent from delivering the anterior fetal shoulder after the fetal head Shoulder dystocia (babys shoulder stuck during birth) Arrested labour (slow cervical dilation) Insufficient space in birth canal to deliver fetus Assisted vaginal birth/ cesarian section Protracted labour (slow fetal descent) Stillbirth Fetal distress ( heart rate) Lack of mechanical contraction of the spiral arteries, normally provided by uterine muscles Blood loss ( 500-1000 mL 24 hours post birth) Postpartum hemorrhage
#8 Large for gestational age – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Large_for_gestational_age
Fetal macrosomia and LGA often do not present with noticeable patient symptoms. Important signs include large fundal height (uterus size) and excessive amniotic fluid (polyhydramnios). […] One of the primary risk factors of LGA births and macrosomia is poorly-controlled maternal diabetes, particularly gestational diabetes (GD), as well as preexisting type 2 diabetes mellitus (DM). The risk of having a macrosomic fetus is three times greater in mothers with diabetes than those without diabetes. […] How each of these factors leads to excess fetal growth is complex and not completely understood. […] Traditionally, the Pedersen hypothesis has been used to explain the mechanism in which uncontrolled gestational diabetes can lead to macrosomia, and many aspects of it have been confirmed with further studies. This explanation proposes that impaired glucose control in the mother leads to a hyperglycemic state for the fetus, which leads to a hyperinsulinemia response, in turn causing increased glucose metabolism, fat deposition, and excess growth.
#9 Macrosomia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/books/NBK557577/
Findings from the hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes study show a strong linear relationship between maternal glucose concentration and LGA fetuses, fetal adiposity, and fetal hyperinsulinemia. A subsequent meta-analysis of the relationship between macrosomia (weight 4,000 g) and maternal glucose levels in women without diabetes demonstrates that a fasting blood glucose level or any abnormal value on oral glucose tolerance testing is associated with macrosomia. However, the fasting glucose level is more strongly associated with macrosomia. In women with GDM, the risk of macrosomia increases 2- to 3-fold, even with treatment.
#10 A clinical update on the molecular pathogenesis of gestational diabetes mellitus and its consequences – IJOGR
https://www.ijogr.org/html-article/16517
Gestational diabetes mellitus (GDM) is becoming more common all over the world, mainly to an increase in maternal obesity. […] Increased levels of IGF-I, IGF-II, IGF-IR, and IGF-IIR mRNA in the placenta are linked to foetal macrosomia. […] As a result, foetal macrosomia may be caused by abnormal function and expression of glucose transporter proteins (Glut proteins) in the placenta, which results in excessive maternal to foetal glucose transfer. […] The factors that affect foetal growth in diabetes mothers are depicted in Figure 1. Insulin resistance is mediated by pregnancy related hormones such as estrogen, progesterone, cortisol, and cytokines, as well as additional growth hormones released by the placenta and circulating in the maternal circulation, such as hPGH and placental lactogen.
#11 Macrosomia and Large for Gestational Age Babies – Don’t Forget the Bubbles
https://dontforgetthebubbles.com/macrosomia-and-large-for-gestational-age-babies/
LGA babies are large because of high maternal glucose levels in utero. These high glucose levels induce high insulin levels in the fetus, leading to increased glucose metabolism in tissues and fat deposition. […] In the long term, LGA babies are at higher risk of metabolic syndrome and obesity.
#12 Large-for-Gestational-Age (LGA) Infant – Pediatrics – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/perinatal-problems/large-for-gestational-age-lga-infant
Maternal diabetes mellitus is the main cause of large-for-gestational-age infants. […] The large size results from the anabolic effects of high fetal insulin levels produced in response to excessive maternal blood glucose during gestation and sometimes increased caloric intake by the mother to compensate for glucose lost in urine. […] The less well controlled the mothers diabetes during pregnancy, the larger is the size of the fetus. […] Persistently elevated insulin levels can also lead to increased deposition of glycogen and fat into cardiomyocytes. This deposition can cause transient hypertrophic cardiomyopathy, predominantly of the septum. […] Elevated insulin levels increase fetal metabolism and thus oxygen consumption. If the placenta is unable to meet the increased oxygen demand, fetal hypoxemia occurs, triggering an increase in erythropoietin and thus hematocrit.
#13
https://journals.lww.com/mfm/fulltext/2023/01000/maternal_obesity,_gestational_diabetes,_and_fetal.5.aspx
Gestational diabetes mellitus (GDM) is a well-established risk factor for fetal macrosomia. A significant number of patients with GDM also suffer from obesity, a factor associated with fetal macrosomia. An important question is whether GDM is independently associated with fetal macrosomia, or whether this relationship is merely the result of maternal obesity acting as a confounder. […] Maternal obesity is established as a risk factor for the development of fetal macrosomia in many studies. A large Turkish population study showed that women with elevated pre-pregnancy BMI and higher gestational weight gain were significantly more likely to deliver macrosomic neonates in the absence of gestational diabetes. […] The aforementioned articles support a causal relationship between maternal obesity and fetal macrosomia. Since maternal obesity independently increases the risk of both GDM and fetal macrosomia, it would be reasonable to suggest that the association between GDM and fetal macrosomia is likely to be indirect.
#14 Pathophysiology Underpinning Gestational Diabetes Mellitus and the Role of Biomarkers for its Prediction – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/diabetes/article/pathophysiology-underpinning-gestational-diabetes-mellitus-and-the-role-of-biomarkers-for-its-prediction/
In a study examining diet controlled GDM, macrosomia rates were not increased compared to the control population, suggesting that normalisation of blood glucose levels reduces the risk of macrosomia. […] Independent of the development of maternal GDM, maternal obesity in early pregnancy is associated with macrosomia. […] Furthermore, women with excess gestational weight gain are more likely to have large for gestational age neonates with increased rates of caesarean delivery. […] The mechanisms proposed for these associations are likely multifactorial, with IR and hyperinsulinaemia being key contributing factors. […] Maternal hypertriglyceridaemia is increasingly recognised as important. […] In women without diabetes, second and third trimester triglyceride levels are positively correlated with birthweight, and is seen as an independent predictor of macrosomia.
#15 Pathophysiology Underpinning Gestational Diabetes Mellitus and the Role of Biomarkers for its Prediction – European Medical Journal
https://www.emjreviews.com/diabetes/article/pathophysiology-underpinning-gestational-diabetes-mellitus-and-the-role-of-biomarkers-for-its-prediction/
This association has also been illustrated in women with GDM, again independently of glycaemic control. […] Interestingly, restricting gestational weight gain targets in obese women with GDM does not improve perinatal outcomes, in particular macrosomia incidence, […] and lifestyle modification in early pregnancy does not reduce incidence rates of GDM. […] These findings suggest that while maternal triglyceride levels may be a potential biomarker for fetal macrosomia, other factors beyond maternal adiposity, IR, and GDM incidence are contributing to the development of macrosomia.
#16 Early Prediction of Fetal Macrosomia Through Maternal Lipid Profiles
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1149
The pathogenesis of fetal macrosomia is based on disturbances in carbohydrate and lipid metabolism within the âfetusâmaternalâ complex. These disruptions lead to excess glucose and lipids reaching the fetus, which contributes to excessive growth. Maternal hyperglycemia results in fetal hyperinsulinemia and an increase in fetal adipose tissue (Pedersenâs hypothesis). […] Changes in blood lipid profiles in pregnant women with gestational diabetes and macrosomia are currently a widely studied topic, though comprehensive and systematic data are yet to be established. […] In mothers with metabolic disorders, the transplacental transfer of lipids is altered, which promotes accelerated differentiation of adipocytes in the fetus and leads to fetal macrosomia, excess weight, and obesity in children.
#17 Early Prediction of Fetal Macrosomia Through Maternal Lipid Profiles
https://www.mdpi.com/1422-0067/26/3/1149
Transported fatty acids are thought to initiate the conversion of mesenchymal stem cells into adipocytes by activating transcription factors in the fetus. Excessive adipocyte formation leads to the development of excess weight. […] The source of these transferred lipids includes âfreeâ fatty acids, triglyceride hydrolysis products, and components of the motherâs phospholipid polyunsaturated fatty acids. […] In pregnant women with diabetes, excess weight, and obesity, prolonged high plasma lipid concentrations (hyperlipidemia) result in excessive lipid transfer across the placenta. […] The initial differentiation of adipocytes occurs between the 14th and 24th weeks of pregnancy. […] During this period, the primary transplacental transfer of fatty acids takes place, and their increased intake is critical for the excessive formation of adipocytes in the fetus, leading to the birth of a large infant and the development of metabolic complications in the future.
#18 The role of umbilical-portal venous hemodynamics in fetal macrosomia pathogenesis in pregnancy complicated by diabetes mellitus – Shelaeva – Journal of obstetrics and women’s diseases
https://bakhtiniada.ru/jowd/article/view/261045
During pregnancy complicated by diabetes mellitus, the risks of developing fetal macrosomia and other perinatal complications increase. […] Redistribution of blood flow in the fetal umbilical-portal venous system may be an important but poorly understood compensatory mechanism that affects macrosomic fetal growth. […] Pregestational diabetes mellitus in the mother is associated with a priority redistribution of blood flow to the fetal liver and is accompanied by a decrease in the ductus venosus shunt fraction. The severity of these hemodynamic changes increases in the presence of fetal macrosomia, which confirms the role of liver perfusion in the regulation of fetal growth in uncomplicated pregnancy and maternal diabetes mellitus.
#19 Altered development of fetal liver perfusion in pregnancies with pregestational diabetes | PLOS One
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0211788
Pregestational diabetes is associated with fetal macrosomia, and umbilical perfusion of the fetal liver has a role in regulating fetal growth. We therefore hypothesized that pregestational diabetes alters fetal liver blood flow depending on degree of glycemic control. […] In spite of increased umbilical blood distribution to the fetal liver, graded according to glycemic control, the total venous liver flow did not match third trimester fetal growth in pregnancies with pregestational diabetes, thus contributing towards increased perinatal risks and possibly altered liver function with long-term metabolic consequences. […] The distribution of the nutrient rich umbilical venous blood to the liver has been suggested to be a mechanism for regulation of fetal growth. […] In diabetic pregnancies, fetal liver size measured by ultrasound is greater than in low-risk pregnancies and liver volume positively correlates with maternal HbA1C.
#20 The role, mechanism and potentially novel biomarker of microRNA-17-92 cluster in macrosomia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep17212
Macrosomia is one of the most common perinatal complications of pregnancy and has life-long health implications for the infant. microRNAs (miRNAs) have been identified to regulate placental development, yet the role of miRNAs in macrosomia remains poorly understood. Here we investigated the role of miR-17-92 cluster in macrosomia. The expression levels of five miRNAs in miR-17-92 cluster were significantly elevated in placentas of macrosomia, which may due to the up-regulation of miRNA-processing enzyme Drosha and Dicer. Cell cycle pathway was identified to be the most relevant pathways regulated by miR-17-92 cluster miRNAs. Importantly, miR-17-92 cluster increased proliferation, attenuated cell apoptosis and accelerated cells entering S phase by targeting SMAD4 and RB1 in HTR8/SVneo cells. Our results suggested that miR-17-92 cluster contribute to macrosomia development by targeting regulators of cell cycle pathway. Our findings not only provide a novel insight into the molecular mechanisms of macrosomia, but also the clinical value of miR-17-92 cluster as a predictive biomarker for macrosomia.
#21 The role, mechanism and potentially novel biomarker of microRNA-17-92 cluster in macrosomia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep17212
Dysregulation of trophoblast proliferation may contribute to abnormal growth of placenta. However, the molecular mechanisms of its regulation are largely unknown. […] Our study indicated that Drosha and Dicer were up-regulated in pregnancies compromised by macrosomia. Therefore, it is postulated that dysregulated miR-17-92 cluster may participate in the onset of the disease and the up-regulated Drosha and Dicer enhanced the processing of miR-17-92 cluster genesis. […] The bioinformatics analysis predicted that miR-17-92 cluster may target cell cycle pathway, by which miRNAs control cell proliferation. […] SMAD4, the key components of TGF- signaling transduction pathway, was found as the frequently mutated tumor suppressor genes in human tumors. […] Therefore, regulation of SMAD4 by miR-19a, miR-19b and miR-20a may play an important role in the development of macrosomia.
#22 The role, mechanism and potentially novel biomarker of microRNA-17-92 cluster in macrosomia | Scientific Reports
https://www.nature.com/articles/srep17212
The suppression of RB1 may partly cause the excessive trophoblast proliferation in macrosomia. […] Our data suggest that aberrantly elevated expression of miR-17-92 cluster miRNAs may contribute to the pathogenesis of macrosomia and that the overall model of miR-17-92 cluster miRNAs in serum may have great potential for the detection and diagnosis of macrosomia.
#23 Increased urinary glucocorticoids in obese pregnancy suggest a potential mechanism underlying macrosomia | SFEBES2018 | Society for Endocrinology BES 2018 | Endocrine Abstracts
https://www.endocrine-abstracts.org/ea/0059/ea0059p006
Increased urinary glucocorticoids in obese pregnancy suggest a potential mechanism underlying macrosomia […] The positive association of increased TUG with increased birthweight in obese women suggests a mechanism whereby increased peripheral clearance reduces fetal glucocorticoid exposure, contributing to macrosomia in infants of mothers with high BMI.
#24 Mechanisms of Fetal Overgrowth in Gestational Diabetes: The Potential Role of SOCS2 | accedaCRIS
https://accedacris.ulpgc.es/handle/10553/137688
During pregnancy, the maternal body adapts in several ways to create an optimal environment for embryonic growth. […] Fetal macrosomia, a condition where the fetus is significantly larger than average, is a primary concern associated with GDM. […] Although the underlying mechanism remains unclear, a pregnancy-induced proinflammatory state, combined with altered glucose homeostasis, plays a critical role. […] However, although the role of these cytokines in metabolism and body growth during adulthood has been extensively studied, their implication in the pathophysiology of GDM and macrosomia is not well understood. […] Here, we review this pathophysiology and pose the hypothesis that an aberrant response to cytokine receptor activation, particularly involving the suppressor of cytokine signaling 2 (SOCS2), contributes to GDM and fetal macrosomia. […] This novel perspective suggests an unexplored mechanism by which SOCS2 dysregulation could impact pregnancy outcomes.
#25 Fetal and maternal complications in macrosomic pregnancies | RRN
https://www.dovepress.com/fetal-and-maternal-complications-in-macrosomic-pregnancies-peer-reviewed-fulltext-article-RRN
The prediction and management of fetal macrosomia remains an obstetric challenge. […] A number of risk factors associated with macrosomia have been identified, and include maternal body mass index, weight gain, advanced maternal age, multiparity, diabetes, and gestational age 41 weeks. […] Diagnosis and management of macrosomia is a fundamental obstetric problem because it can lead to significant maternal and perinatal morbidity and mortality. […] The risk of macrosomic neonates suffering from perinatal asphyxia increases 24-fold compared with that in normosomic infants. […] The incidence of macrosomia is likely to increase further in the future because of the increase in maternal age, obesity, and gestational diabetes.
#26 Fetal macrosomia: Definition, causes, complications, and more
https://www.medicalnewstoday.com/articles/fetal-macrosomia-definition-causes-complications-and-more
Fetal macrosomia is associated with potentially life threatening complications for both the baby and the birthing parent. […] If the birthing parent has diabetes, the fetus may overuse glucose, and this may trigger unusual growth. […] According to one 2021 article, obesity in the birthing parent is associated with a four to 12 times increase in the risk of fetal macrosomia. […] People who have previously delivered a baby with fetal macrosomia have a five to 10 times higher risk of delivering another baby with fetal macrosomia. […] A person who is pregnant for longer than 42 weeks is more likely to have a baby with fetal macrosomia. […] Fetal macrosomia can cause complications for both the birthing parent and the baby. […] During delivery, fetal macrosomia can increase the risks of longer labor, the need to use forceps or a vacuum, cesarean delivery, the fetus’s shoulder getting stuck in the birth canal, fractures to the fetus’s collarbone or other bones, and respiratory issues in the fetus due to lack of oxygen.
#27 Fetal macrosomia: Definition, causes, complications, and more
https://www.medicalnewstoday.com/articles/fetal-macrosomia-definition-causes-complications-and-more
Giving birth to a baby with fetal macrosomia may increase the risks of uterine rupture, vaginal injury, and excessive bleeding following labor. […] Babies born with fetal macrosomia are at increased risk of trauma and death compared with babies who are a typical weight at birth. […] A baby born with fetal macrosomia may also be at increased risk of obesity, hypertension, and insulin resistance later in life. […] The most effective way to manage fetal macrosomia is to prevent its occurrence. […] Losing excess weight or maintaining a moderate weight before and throughout pregnancy reduces the risk of gestational diabetes. […] People who already have diabetes should ensure that they maintain control of their blood glucose levels throughout their pregnancy. […] Fetal macrosomia may lead to complications for both the birthing parent and the fetus.
#28 Pathogenesis of Gestational Diabetes Mellitus | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/49548
Gestational diabetes mellitus (GDM) is one of the most common metabolic diseases encountered in obstetrics, and it is often associated with an increased risk of adverse pregnancy outcomes. GDM affects about 9â25% of pregnancies worldwide. The frequency of GDM increases with the age of a pregnant woman. Glucosuria, excessive weight gain, polyhydramnios, and fetal macrosomia during pregnancy are indications for further diagnosis of carbohydrate metabolism disorders. […] Pathogenesis of GDM is complex and, inter alia, it involves impairment of the action and secretion of insulin. Insulin resistance during pregnancy develops gradually, and finally, in consequence, it leads to hyperglycaemia. Glucose, which passes through the placenta, is the main source of energy for the developing fetus. Therefore, the response to the elevated glucose level is increased insulin production by the fetus, which in turn causes muscle tissue hypertrophy, including the heart muscle, fatty tissue, and the liver. In consequence, excessive fetal growth (macrosomia) is observed.
#29 Pathogenesis of Gestational Diabetes Mellitus | Encyclopedia MDPI
https://encyclopedia.pub/entry/49548
Pregestational obesity and excessive weight gain during pregnancy seem to be the main causes of GDM. The adipose tissue is able to secrete hormones, i.e., adipokines, which may contribute to insulin resistance. A âsatiety hormoneâ called leptin impairs insulin-dependent glucose transport to adipocytes. […] The placenta is the organ linking the mother to the fetus. As an endocrine organ, it secretes many cytokines and adipokines, including adiponectin, which mediate fetal development and maternal metabolism. In the presence of placental hormones, the body cells become insensitive to insulin, which causes an increase in blood glucose levels. As the baby grows in size, the placenta produces more and more hormones, which results in hyperglycaemia.