Interakcje
Worykonazol

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Worykonazol jest substancją, która hamuje aktywność izoenzymów cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4, przez które jest jednocześnie metabolizowana. Inhibitory lub induktory tych izoenzymów mogą odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie worykonazolu w osoczu. Jednocześnie worykonazol może zwiększać w osoczu stężenia leków metabolizowanych przez te izoenzymy CYP450, w szczególności w przypadku substancji metabolizowanych przez CYP3A4, ponieważ worykonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4. Warto jednak zaznaczyć, że zwiększenie wartości AUC jest zależne od konkretnego substratu¹.

Badania interakcji pomiędzy worykonazolem a innymi lekami były przeprowadzane u zdrowych dorosłych mężczyzn, u których uzyskiwano stan stacjonarny podając doustnie 200 mg worykonazolu dwa razy na dobę. Wyniki tych badań mają istotne znaczenie także dla innych populacji pacjentów oraz różnych dróg podania leku².

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu worykonazolu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki mogące wydłużać odstęp QTc. Ponadto, gdy istnieje potencjalne ryzyko zwiększenia przez worykonazol stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 (jak niektóre leki przeciwhistaminowe, chinidyna, cyzapryd, pimozyd i iwabradyna), jednoczesne stosowanie tych leków z worykonazolem jest przeciwwskazane³.

Interakcje, przy których stosowanie leków jest przeciwwskazane

Istnieje szereg substancji, których jednoczesne stosowanie z worykonazolem jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych:

• Astemizol, cyzapryd, pimozyd, chinidyna, terfenadyna i iwabradyna (substraty CYP3A4) – mimo że nie badano bezpośrednio tych interakcji, zwiększone stężenia tych leków w osoczu mogą prowadzić do wydłużenia odstępu QTc i występowania zaburzeń typu torsades de pointes⁴
• Karbamazepina i długo działające barbiturany (np. fenobarbital, mefobarbital) – jako silne induktory CYP450 prawdopodobnie zmniejszają w sposób istotny stężenie worykonazolu w osoczu⁵
• Efawirenz (nienukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy) w dawce 400 mg QD lub większej – stosowanie dawki standardowej worykonazolu z efawirenzem w dawce 400 mg QD lub większej jest przeciwwskazane ze względu na istotne zmniejszenie stężenia worykonazolu⁶
• Alkaloidy sporyszu (np. ergotamina i dihydroergotamina) – worykonazol może zwiększać stężenie alkaloidów sporyszu w osoczu i prowadzić do zatrucia tymi lekami⁷
• Lurazydon – worykonazol może znacząco zwiększać stężenie lurazydonu w osoczu⁸
• Naloksegol – worykonazol może znacząco zwiększać stężenie naloksegolu w osoczu⁹
• Ryfampicyna (600 mg QD) – jako silny induktor CYP450, powoduje znaczące zmniejszenie stężenia worykonazolu (Cmax ↓ 93%, AUCτ ↓ 96%)¹⁰
• Rytonawir (inhibitor proteazy) w dużej dawce (400 mg BID) – jako silny induktor CYP450 oraz inhibitor i substrat CYP3A4, istotnie zmniejsza stężenie worykonazolu (Cmax ↓ 66%, AUCτ ↓ 82%)¹¹
• Ziele dziurawca (induktor CYP450 i P-gp) – w badaniach klinicznych wykazano, że ziele dziurawca stosowane w dawce 300 mg TID zmniejsza AUC0-∞ worykonazolu o 59%¹²
• Tolwaptan (substrat CYP3A) – worykonazol może znacząco zwiększać stężenie tolwaptanu w osoczu¹³
• Wenetoklaks (substrat CYP3A) – worykonazol może znacząco zwiększać stężenie wenetoklaksu w osoczu. Jednoczesne stosowanie worykonazolu jest przeciwwskazane w czasie rozpoczynania leczenia i w fazie dostosowania dawki wenetoklaksu¹⁴
• Syrolimus – jednoczesne stosowanie worykonazolu i syrolimusu jest przeciwwskazane ze względu na znaczące zwiększenie stężenia syrolimusu w osoczu (Cmax ↑ 6,6-krotnie, AUC0-∞ ↑ 11-krotnie)¹⁵

Interakcje wymagające dostosowania dawki

W przypadku niektórych leków konieczne jest dostosowanie dawkowania przy jednoczesnym stosowaniu z worykonazolem:

• Efawirenz (300 mg QD) – worykonazol może być stosowany jednocześnie z efawirenzem, jeśli dawka podtrzymująca worykonazolu zostanie zwiększona do 400 mg BID, a dawka efawirenzu zostanie zmniejszona do 300 mg QD¹⁶
• Ryfabutyna – jednoczesne stosowanie ryfabutyny i worykonazolu należy unikać, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Dawka podtrzymująca worykonazolu może zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. dożylnie BID lub z 200 mg do 350 mg BID doustnie (100-200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg)¹⁷
• Rytonawir (mała dawka 100 mg BID) – należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i małych dawek rytonawiru, chyba że stosunek korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu¹⁸
• Fenytoina – należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i fenytoiny, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli fenytoina jest stosowana jednocześnie z worykonazolem, podtrzymująca dawka dożylna worykonazolu powinna zostać zwiększona do 5 mg/kg mc. BID lub dawka doustna z 200 mg do 400 mg BID (100-200 mg BID u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg)¹⁹
• Letermowir – jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania worykonazolu z letermowirem, pacjenta należy monitorować pod kątem utraty skuteczności worykonazolu²⁰
• Omeprazol – u pacjentów leczonych omeprazolem w dawce 40 mg lub większej, u których rozpoczyna się terapia worykonazolem, zaleca się zmniejszenie dawki omeprazolu o połowę²¹
• Cyklosporyna – u pacjentów już przyjmujących cyklosporynę, u których rozpoczynamy leczenie worykonazolem, zalecane jest zmniejszenie dawki cyklosporyny o połowę i monitorowanie jej stężenia w osoczu²²
• Takrolimus – u pacjentów leczonych takrolimusem, rozpoczynających terapię worykonazolem, zaleca się zmniejszenie do jednej trzeciej dawki takrolimusu i ścisłe monitorowanie jego stężenia²³

Interakcje wymagające monitorowania parametrów klinicznych i/lub biologicznych

Dla wielu leków stosowanych jednocześnie z worykonazolem konieczne jest monitorowanie określonych parametrów:

• Leki przeciwzakrzepowe (warfaryna, fenprokumon, acenokumarol) – zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombinowego lub innych parametrów krzepnięcia oraz modyfikowanie dawki leków przeciwzakrzepowych w razie potrzeby²⁴
• Benzodiazepiny (midazolam, triazolam, alprazolam) – zaleca się rozważenie zmniejszenia dawki benzodiazepin ze względu na wydłużone działanie nasenne²⁵
• Opioidy długo działające (oksykodon, hydrokodon) – należy rozważyć zmniejszenie dawki opioidów i monitorować pacjenta pod kątem działań niepożądanych²⁶
• Metadon – zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych oraz toksyczności związanej ze stosowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QT²⁷
• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) – zaleca się częste monitorowanie reakcji niepożądanych i toksyczności związanej ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych²⁸
• Doustne środki antykoncepcyjne – zaleca się monitorowanie reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych i worykonazolu²⁹
• Opioidy krótko działające (alfentanyl, fentanyl, sufentanyl) – należy rozważyć zmniejszenie dawki oraz szersze i częste kontrolowanie pacjentów pod kątem zapaści oddechowej oraz innych związanych z opioidami działań niepożądanych³⁰
• Statyny (lowastatyna i inne) – jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania worykonazolu i statyn metabolizowanych przez CYP3A4, należy rozważyć zmniejszenie dawki statyny ze względu na ryzyko rabdomiolizy³¹
• Pochodne sulfonylomocznika (tolbutamid, glipizyd, glibenklamid) – zaleca się uważne monitorowanie stężenia glukozy we krwi ze względu na ryzyko hipoglikemii³²
• Alkaloidy Vinca (winkrystyna, winblastyna) – należy rozważyć zmniejszenie dawki alkaloidów Vinca ze względu na ryzyko neurotoksyczności³³
• Inhibitory kinazy tyrozynowej (aksytynib, bosutynib, kabozantynib, cerytynib i inne) – zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej³⁴
• Glasdegib – w przypadku jednoczesnego stosowania zaleca się częste monitorowanie EKG ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc³⁵
• Kortykosteroidy – pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym kortykosteroidami wziewnymi, np. budezonidem, i kortykosteroidami donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu³⁶

Interakcje z alkoholem

Charakterystyki produktów leczniczych zawierających worykonazol nie zawierają bezpośrednich informacji na temat interakcji z alkoholem. Jednak istnieją przesłanki, które sugerują unikanie jednoczesnego spożywania alkoholu podczas terapii worykonazolem:

1. Metabolizm wątrobowy – zarówno worykonazol, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie. Jednoczesne stosowanie może zwiększyć obciążenie wątroby i ryzyko hepatotoksyczności.
2. Potencjalne działania niepożądane – worykonazol może powodować działania niepożądane takie jak: zaburzenia widzenia, zawroty głowy oraz reakcje fotowrażliwości. Alkohol może nasilać te objawy, zwiększając ryzyko wypadków.
3. Wydłużenie odstępu QTc – worykonazol może wpływać na wydłużenie odstępu QTc, co może prowadzić do zaburzeń rytmu serca. Alkohol w dużych ilościach również może wpływać na układ sercowo-naczyniowy, a połączenie obu substancji może zwiększać to ryzyko.
4. Interakcje enzymatyczne – alkohol może wpływać na aktywność enzymów cytochromu P450, co potencjalnie może zmieniać metabolizm worykonazolu.

Ze względu na brak szczegółowych badań dotyczących interakcji worykonazolu z alkoholem, zaleca się unikanie spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia worykonazolem lub ograniczenie ich spożycia do minimum po konsultacji z lekarzem.

Tabela interakcji worykonazolu z innymi lekami

Interakcje bez konieczności modyfikacji dawki

Istnieją również leki, które można stosować jednocześnie z worykonazolem bez konieczności modyfikacji dawki:

• Cymetydyna (400 mg BID) – mimo niewielkiego zwiększenia stężenia worykonazolu (Cmax ↑18%, AUCτ ↑23%), zmiana dawki nie jest konieczna³⁷
• Ranitydyna (150 mg BID) – nie wpływa na parametry farmakokinetyczne worykonazolu³⁸
• Digoksyna (0,25 mg QD) – parametry farmakokinetyczne digoksyny pozostają niezmienione³⁹
• Indynawir (800 mg TID) – nie obserwowano istotnych interakcji⁴⁰
• Antybiotyki makrolidowe (erytromycyna 1 g BID, azytromycyna 500 mg QD) – nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych worykonazolu⁴¹
• Kwas mykofenolowy (pojedyncza dawka 1 g) – parametry farmakokinetyczne kwasu mykofenolowego pozostają niezmienione⁴²
• Prednizolon (pojedyncza dawka 60 mg) – mimo niewielkiego zwiększenia ekspozycji, dawkowanie może pozostać niezmienione⁴³