Właściwości farmakokinetyczne
Worykonazol

Właściwości farmakokinetyczne worykonazolu

Worykonazol jest lekiem przeciwgrzybiczym o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które zostały dokładnie zbadane zarówno u osób zdrowych, jak i w szczególnych grupach pacjentów. Zrozumienie tych właściwości jest kluczowe dla skutecznego i bezpiecznego stosowania leku w praktyce klinicznej.¹

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka worykonazolu charakteryzuje się trzema kluczowymi cechami: szybkim i całkowitym wchłanianiem, kumulacją oraz nieliniowym charakterem. Te właściwości obserwowano zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z grupy ryzyka aspergilozy, głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i krwiotwórczego, którym podawano doustnie 200 mg lub 300 mg worykonazolu dwa razy na dobę przez 14 dni.²

Nieliniowy charakter farmakokinetyki worykonazolu wynika z wysycania się jego metabolizmu. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do nieproporcjonalnie większego wzrostu ekspozycji na lek. Udowodniono, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę skutkuje 2,5-krotnym zwiększeniem ekspozycji (AUCτ).³

Porównanie ekspozycji na lek po podaniu doustnym i dożylnym wykazało, że:

• Ekspozycja po podaniu doustnym 200 mg dawki podtrzymującej (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc.
• Ekspozycja po podaniu doustnym 300 mg dawki podtrzymującej (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu worykonazolu w postaci dożylnej w dawce 4 mg/kg mc.

⁴

Przy stosowaniu zalecanych schematów dawkowania, zarówno dożylnych jak i doustnych dawek nasycających, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują w osoczu już w ciągu 24 godzin. Jeśli nie stosuje się dawki nasycającej, po wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia stanu stacjonarnego u większości osób w okresie około 6 dni.⁵

Należy zauważyć, że długoterminowe bezpieczeństwo hydroksypropylobetadeksu (substancji pomocniczej niektórych preparatów worykonazolu) u ludzi jest ograniczone do 21 dni przy dawce 250 mg/kg mc./dobę.⁶

Właściwości wchłaniania

Worykonazol charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) jest osiągane po 1-2 godzinach. Całkowita biodostępność worykonazolu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi 96%.⁷

Na wchłanianie worykonazolu wpływ mają posiłki wysokotłuszczowe, które zmniejszają Cₘₐₓ i AUCτ odpowiednio o 34% i 24%. Natomiast zmiany pH w żołądku nie mają wpływu na wchłanianie leku.⁸

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg mc., co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza wynosi 58%.⁹

Badania płynu mózgowo-rdzeniowego u ośmiu pacjentów, którym podawano worykonazol w ramach programów z humanitarnym stosowaniem leku jako „ostatniej szansy” (ang. compassionate use), wykazały wykrywalne stężenia worykonazolu we wszystkich przypadkach, co potwierdza zdolność leku do przenikania bariery krew-mózg.¹⁰

Metabolizm worykonazolu

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez trzy izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki worykonazolu jest bardzo duża, co ma istotne znaczenie kliniczne.¹¹

Badania in vivo wskazują, że CYP2C19 odgrywa istotną rolę w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny, co ma znaczący wpływ na metabolizm leku u różnych pacjentów:¹²

• 15-20% populacji azjatyckiej to osoby wolno metabolizujące worykonazol
• W populacji rasy kaukaskiej i czarnej odsetek osób wolno metabolizujących wynosi 3-5%
• Osoby wolno metabolizujące są narażone na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobami szybko metabolizującymi
• Heterozygotyczni szybko metabolizujący są narażeni na 2-krotnie większą ekspozycję na worykonazol w porównaniu z homozygotycznymi szybko metabolizującymi osobami

¹³

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Wykazuje on jednak tylko śladowe właściwości przeciwgrzybicze i nie ma istotnego znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.¹⁴

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego. Tylko niewielka ilość, mniej niż 2% niezmienionego leku, jest wydalana z moczem.¹⁵

Badania z zastosowaniem znakowanego radioizotopowo worykonazolu wykazały, że:

• Około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu dożylnym
• Około 83% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu po wielokrotnym podaniu doustnym
• Większość (>94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym

^{94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin, zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.”>16}

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji zależy od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest jednak przydatny do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano istotne różnice w ekspozycji na worykonazol między płciami:

• U zdrowych młodych kobiet (18-45 lat) wartości Cₘₐₓ i AUCτ były większe odpowiednio o 83% i 113% w porównaniu do zdrowych młodych mężczyzn w tym samym przedziale wiekowym
• Nie zaobserwowano istotnych różnic pomiędzy wartościami Cₘₐₓ i AUCτ u zdrowych kobiet w podeszłym wieku (≥65 lat) i u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku

¹⁸

Mimo tych różnic, w programach klinicznych nie dostosowywano dawkowania ze względu na płeć. Profil bezpieczeństwa i stężenia worykonazolu w osoczu były podobne u kobiet i mężczyzn, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano różnice związane z wiekiem:

• W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami leku, średnie wartości Cₘₐₓ i AUCτ u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) były większe odpowiednio o 61% i 86% w porównaniu do zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat)
• Nie wykazano istotnych różnic dotyczących Cₘₐₓ i AUCτ pomiędzy zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) i zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat)

²⁰

Chociaż zaobserwowano zależność pomiędzy stężeniem leku w osoczu a wiekiem, w badaniach klinicznych nie dostosowywano dawkowania ze względu na wiek. Profil bezpieczeństwa worykonazolu u pacjentów młodych i w podeszłym wieku był podobny, dlatego nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u osób w podeszłym wieku.²¹

Dzieci i młodzież

Zalecaną dawkę worykonazolu u dzieci i młodzieży ustalono na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacyjnej u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat z niedoborem odporności.<sup data-drug="Voriconazol Fosun Pharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do < 12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 do 22

Przeprowadzono kilka badań farmakokinetycznych z udziałem dzieci i młodzieży:

• 3 badania oceniające wielokrotne dawki dożylne: 3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• Badania z wielokrotnymi dawkami doustnymi (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej): 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 200 mg dwa razy na dobę
• 1 badanie u młodzieży oceniające dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę oraz doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę

²³

U dzieci i młodzieży zaobserwowano większy stopień zmienności międzyosobniczej w porównaniu do pacjentów dorosłych.²⁴

Porównanie danych farmakokinetycznych populacji dzieci i młodzieży oraz pacjentów dorosłych wykazało, że:

• Całkowita ekspozycja (AUCτ) u dzieci po dożylnej dawce nasycającej 9 mg/kg mc. była porównywalna do ekspozycji u dorosłych po dawce nasycającej 6 mg/kg mc.
• Ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnym dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji u dorosłych po dożylnym podaniu dawek 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę
• Ekspozycja całkowita u dzieci po doustnej dawce podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna do ekspozycji u dorosłych po dawce doustnej 200 mg dwa razy na dobę
• Dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie

²⁵

Większe dawki podtrzymujące u dzieci i młodzieży niż u dorosłych wynikają ze zwiększonej zdolności eliminacji leku u dzieci, co jest związane z większym stosunkiem masy wątroby do masy ciała. Należy jednak zwrócić uwagę, że biodostępność po podaniu doustnym może ulegać zmniejszeniu u dzieci z zaburzeniami wchłaniania i bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zalecane jest dożylne podawanie worykonazolu.²⁶

U większości młodzieży ekspozycja na worykonazol była porównywalna do ekspozycji u pacjentów dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Zaobserwowano jednak mniejszą ekspozycję u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ci pacjenci metabolizują worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, młodzież w wieku od 12 do 14 lat z masą ciała mniejszą niż 50 kg powinna otrzymywać dawki przeznaczone dla dzieci.²⁷

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (stężenie kreatyniny >2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksypropylobetadeksu, obecnej w dożylnej postaci preparatu. ^{2,5 mg/dl), może wystąpić kumulacja substancji pomocniczej hydroksypropylobetadeksu.”>28}

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek profil farmakokinetyczny hydroksypropylobetadeksu charakteryzuje się krótkim okresem półtrwania (1-2 godziny) i brakiem kumulacji po kolejnych dawkach dobowych. U zdrowych osób oraz u pacjentów z łagodną do ciężkiej niewydolnością nerek, większość (>85%) dawki 8 g hydroksypropylobetadeksu jest wydalana z moczem. ^{85%) z dawki 8 g jest wydalana w moczu.”>29}

U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek okres półtrwania hydroksypropylobetadeksu ulega wydłużeniu:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością nerek – około dwukrotnie
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek – około czterokrotnie
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek – około sześciokrotnie

³⁰

U tych pacjentów kolejne wlewy mogą powodować kumulację hydroksypropylobetadeksu aż do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Hydroksypropylobetadeks jest usuwany przez hemodializę, z klirensem 37,5 ± 24 ml/min.³¹

Natomiast właściwości farmakokinetyczne samego worykonazolu nie są istotnie zmieniane przez zaburzenia czynności nerek. W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min), farmakokinetyka worykonazolu nie była znamiennie zmieniona. Stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był podobny u pacjentów o różnie nasilonych zaburzeniach czynności nerek.<sup data-drug="Voriconazol Mylan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) do ciężkich (klirens kreatyniny 32

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki (200 mg), AUC było o 233% większe u pacjentów z lekką do umiarkowanej marskością wątroby (Child-Pugh A i B) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stopień wiązania z białkami osocza nie zależał od zaburzenia czynności wątroby.³³

W badaniu z wielokrotnym zastosowaniem dawki doustnej, AUCτ u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (Child-Pugh B) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, było podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby otrzymujących 200 mg dwa razy na dobę.³⁴

Należy zaznaczyć, że nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężką marskością wątroby (Child-Pugh C).³⁵