Działania niepożądane
Worykonazol

Działania niepożądane worykonazolu

Profil bezpieczeństwa worykonazolu opiera się na zintegrowanej bazie danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku u ponad 2000 pacjentów (w tym 1603 dorosłych pacjentów w badaniach działania leczniczego) i dodatkowo u 270 pacjentów w badaniach dotyczących profilaktyki. Ta zróżnicowana populacja obejmuje pacjentów z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, pacjentów zakażonych wirusem HIV z kandydozą przełyku i opornymi zakażeniami grzybiczymi, pacjentów z kandydemią i aspergilozą bez równoczesnej neutropenii oraz zdrowych ochotników.¹

Najczęściej obserwowane działania niepożądane

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi podczas terapii worykonazolem były:

• zaburzenia widzenia
• gorączka
• wysypka
• wymioty
• nudności
• biegunka
• ból głowy
• obrzęki obwodowe
• nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby
• zespół zaburzeń oddechowych
• ból brzucha

²

Nasilenie tych reakcji niepożądanych było przeważnie łagodne do umiarkowanego. Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa, analizując dane w zależności od wieku, rasy i płci pacjentów.³

Szczegółowe działania niepożądane według układów

Zaburzenia widzenia

Zaburzenia widzenia związane ze stosowaniem worykonazolu występują bardzo często. W badaniach klinicznych obserwowano różne formy tych zaburzeń, w tym: nieostre widzenie, światłowstręt, widzenie na zielono, chromatopsja, brak widzenia barw, widzenie na niebiesko, zaburzenia oka, widzenie z poświatą, ślepota nocna, wrażenie drgania obrazu, błyski, migoczące mroczki, zmniejszenie ostrości widzenia, jasne widzenie, ubytek pola widzenia, męty w ciele szklistym i widzenie na żółto.⁴

Charakterystyka zaburzeń widzenia związanych z worykonazolem:

• Są przemijające i w pełni odwracalne
• W większości ustępują samoistnie w ciągu 60 minut
• Nie obserwowano istotnych klinicznie długotrwałych zaburzeń widzenia
• Nasilenie objawów zmniejsza się z podaniem kolejnych dawek
• Mają zwykle charakter łagodny
• Rzadko powodują przerwanie terapii
• Zwykle nie wiążą się z długotrwałymi następstwami

⁵

Zaburzenia widzenia mogą być związane z dużymi stężeniami worykonazolu w osoczu i/lub większymi dawkami. Mechanizm działania jest nieznany, jednak miejsce działania znajduje się najprawdopodobniej w siatkówce. W badaniu oceniającym wpływ worykonazolu na czynność siatkówki u zdrowych ochotników, worykonazol powodował spadek amplitudy fali elektroretinogramu (ERG). Zmiany te nie pogłębiały się podczas 29-dniowego leczenia i były w pełni odwracalne po odstawieniu leku.⁶

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki przedłużonych zaburzeń widzenia.⁷

Reakcje skórne

Reakcje skórne u pacjentów leczonych worykonazolem występowały bardzo często, jednak z reguły dotyczyło to pacjentów z inną ciężką chorobą podstawową i otrzymujących równocześnie wiele innych produktów leczniczych. Wysypka w większości przypadków miała nasilenie łagodne do umiarkowanego.⁸

Podczas leczenia worykonazolem odnotowano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), w tym:

• Zespół Stevensa-Johnsona (niezbyt często)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko)
• <a href="/tag/reakcja-polekowa-z-eozynofilia/” title=”reakcja polekowa z eozynofilią” class=”to-tag” data-termid=”133452″>Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (rzadko)
• Rumień wielopostaciowy (rzadko)

⁹

W przypadku wystąpienia wysypki pacjenta należy dokładnie obserwować i w razie nasilenia zmian przerwać terapię worykonazolem.¹⁰

Obserwowano również reakcje nadwrażliwości na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate i rogowacenie słoneczne, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii.¹¹

Zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem; mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony.¹²

Zaburzenia wątroby

W badaniach klinicznych ogólna częstość występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz >3 × wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży.^{3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży.”>13}

Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby mogą być związane ze zwiększonym stężeniem leku w osoczu i/lub dużymi dawkami. Większość nieprawidłowych wyników testów czynności wątroby ustępowała podczas terapii, w części przypadków bez konieczności zmiany dawki leku, w innych zaś po zmniejszeniu dawek aż do odstawienia leku włącznie.¹⁴

Stosowanie worykonazolu u pacjentów z inną, ciężką chorobą podstawową było związane z ciężkim działaniem toksycznym na wątrobę. Odnotowano przypadki żółtaczki, zapalenia wątroby i niewydolności wątroby prowadzącej do śmierci.¹⁵

Reakcje związane z infuzją

U zdrowych osób podczas podawania dożylnej postaci worykonazolu występowały reakcje typu anafilaktoidalnego, takie jak:

• Uderzenia gorąca
• Gorączka
• Pocenie się
• Tachykardia
• Uczucie ucisku w klatce piersiowej
• Duszność
• Omdlenia
• Nudności
• Świąd
• Wysypka

Objawy te występowały bezpośrednio po rozpoczęciu wlewu.¹⁶

Działania niepożądane u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz młodzieży od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu badano również w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do <12 lat w programach leku ostatniej szansy.<sup data-drug="Voriconazol Polpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane u 288 dzieci w wieku od 2 do <12 lat (169) oraz młodzieży od 12 do <18 lat (119), otrzymujących worykonazol w badaniach dotyczących profilaktyki (183) oraz działania leczniczego (105). Bezpieczeństwo stosowania worykonazolu było badane w dodatkowej grupie 158 dzieci w wieku od 2 do 17

Ogólnie profil bezpieczeństwa worykonazolu w populacji dzieci i młodzieży był podobny jak u dorosłych. Natomiast w badaniach klinicznych odnotowano tendencję do częstszego występowania zwiększenia aktywności aminotransferaz zgłaszanych jako zdarzenia niepożądane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych pacjentów (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych).¹⁸

Dane uzyskane po wprowadzeniu leku do obrotu wskazują, że reakcje skórne (zwłaszcza rumień) mogą częściej występować u dzieci i młodzieży niż u osób dorosłych.¹⁹

U 22 pacjentów w wieku poniżej 2 lat, którzy otrzymywali worykonazol w ramach programu ostatniej szansy, odnotowano następujące działania niepożądane:²⁰

• Reakcje nadwrażliwości na światło (1)
• Zaburzenia rytmu serca (1)
• Zapalenie trzustki (1)
• Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (1)
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (1)
• Wysypka (1)
• Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego (1)

Nie można wykluczyć, że wystąpiły one w związku ze stosowaniem worykonazolu. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano wystąpienie zapalenia trzustki u dzieci.²¹

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych worykonazolu wraz z częstością ich występowania. Ze względu na to, że większość badań miało charakter otwarty, tabela uwzględnia wszystkie rodzaje działań niepożądanych i ich kategorie częstości u 1873 dorosłych pacjentów stanowiących łączną grupę z badań działania leczniczego (1603) oraz badań dotyczących profilaktyki (270).²²

Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący:

• Bardzo często (≥1/10)
• Często (≥1/100 do <1/10)
• Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100)
• Rzadko (≥1/10 000 do <1/1000)
• Bardzo rzadko (<1/10 000)
• Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

<sup data-drug="Voriconazol Polpharma" data-section="Działania niepożądane" title="Częstość występowania przedstawiono w sposób następujący: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (23

²⁴

*Działania niepożądane zaobserwowane po wprowadzeniu worykonazolu do obrotu.
¹ W tym gorączka neutropeniczna i neutropenia.
² W tym immunologiczna plamica małopłytkowa.
³ W tym sztywność karku i tężyczka.
⁴ W tym encefalopatia niedotlenieniowo-niedokrwienna i encefalopatia metaboliczna.
⁵ W tym akatyzja i parkinsonizm.
⁶ Patrz ustęp „Zaburzenia widzenia”.
⁷ Przedłużone zapalenie nerwu wzrokowego zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu.
⁸ Patrz punkt 4.4.
⁹ W tym duszność i duszność wysiłkowa.
¹⁰ W tym polekowe uszkodzenie wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, uszkodzenie komórek wątroby i hepatotoksyczność.
¹¹ W tym obrzęk okołooczodołowy, obrzęk warg i obrzęk jamy ustnej.²⁵

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Poważne zagrożenia dla zdrowia

Stosowanie worykonazolu może wiązać się z szeregiem poważnych zagrożeń dla zdrowia. Szczególnie niebezpieczne są:

• Niewydolność wątroby – może rozwinąć się u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi i prowadzić do śmierci. Należy regularnie monitorować parametry wątrobowe i obserwować pacjenta pod kątem objawów hepatotoksyczności.²⁶
• Ciężkie reakcje skórne – takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, które zagrażają życiu. Wymagają natychmiastowego przerwania leczenia i interwencji medycznej.²⁷
• Zaburzenia rytmu serca – w tym torsades de pointes i inne arytmie, które mogą prowadzić do nagłej śmierci sercowej.²⁸
• Zaburzenia neurologiczne – takie jak encefalopatia, obrzęk mózgu, drgawki, mogące prowadzić do trwałych uszkodzeń neurologicznych.²⁹
• Niewydolność nerek – ostra niewydolność nerek i martwica cewek nerkowych, które mogą wymagać dializy.³⁰
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej – stanowiący bezpośrednie zagrożenie życia.³¹

Ryzyko rozwoju nowotworów

Długotrwałe stosowanie worykonazolu wiąże się z ryzykiem rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry. Obserwowano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ lub choroby Bowena) u pacjentów leczonych przez długi czas worykonazolem. Mechanizm prowadzący do występowania tego nowotworu nie został ustalony.³²

Pacjenci leczeni worykonazolem przez dłuższy czas powinni być regularnie badani dermatologicznie, szczególnie jeśli występują u nich reakcje fototoksyczne i nadwrażliwość na światło, takie jak piegi, plamy soczewicowate lub rogowacenie słoneczne.³³

Interakcje z innymi lekami

Worykonazol ma złożony profil interakcji z innymi lekami, co może potęgować ryzyko działań niepożądanych. Szczególnie niebezpieczne mogą być interakcje z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450, które mogą prowadzić do zwiększenia stężenia worykonazolu lub innych leków w osoczu, nasilając ich toksyczność.³⁴

Szczególne grupy pacjentów

Zwiększone ryzyko działań niepożądanych może dotyczyć:

• Pacjentów z niewydolnością wątroby – ze względu na metabolizm worykonazolu głównie w wątrobie³⁵
• Dzieci i młodzieży – ze względu na częstsze występowanie zwiększenia aktywności aminotransferaz (14,2% u dzieci i młodzieży w porównaniu do 5,3% u dorosłych) oraz częstsze występowanie reakcji skórnych, zwłaszcza rumienia³⁶
• Pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi – którzy są bardziej narażeni na poważne działania niepożądane, w tym niewydolność wątroby³⁷

Monitorowanie pacjentów

Ze względu na potencjalne poważne działania niepożądane, pacjenci leczeni worykonazolem powinni być poddawani regularnej kontroli obejmującej:

• Badania czynności wątroby – regularne monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych^{3 x wartości górnej granicy normy (niekoniecznie określanych jako zdarzenia niepożądane) u pacjentów otrzymujących worykonazol, zarówno w badaniach działania leczniczego, jak i dotyczących profilaktyki, wyniosła 18,0% (319/1768 pacjentów) u dorosłych oraz 25,8% (73/283) u dzieci i młodzieży.”>38}
• Badania czynności nerek – monitorowanie parametrów nerkowych, szczególnie u pacjentów z ryzykiem rozwoju niewydolności nerek³⁹
• Badania okulistyczne – ze względu na częste zaburzenia widzenia i potencjalne uszkodzenia nerwu wzrokowego⁴⁰
• Badania dermatologiczne – szczególnie u pacjentów leczonych długoterminowo, ze względu na ryzyko rozwoju raka kolczystokomórkowego skóry⁴¹
• Monitorowanie EKG – szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka arytmii⁴²