Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Worykonazol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania worykonazolu

Worykonazol, jako substancja czynna leków przeciwgrzybiczych, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jego profil bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, wpływ na reprodukcję, potencjalne działanie teratogenne, genotoksyczne oraz rakotwórcze.^{1 2}

Toksyczność po wielokrotnym podaniu

Wyniki badań toksyczności po wielokrotnym podaniu worykonazolu jednoznacznie wskazują, że głównym narządem docelowym dla potencjalnego działania toksycznego jest wątroba. Hepatotoksyczność obserwowano już przy ekspozycjach w osoczu podobnych do tych, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych, co jest zjawiskiem charakterystycznym również dla innych leków przeciwgrzybiczych.^{3 4}

Poza wątrobą, badania wykazały również, że worykonazol wywoływał minimalne zmiany w nadnerczach u szczurów, myszy i psów, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa stosowania tej substancji.^{5 6}

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania worykonazolu, a także badania oceniające jego potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{7 8}

Wpływ na reprodukcję

Przeprowadzone badania wpływu worykonazolu na reprodukcję dostarczyły istotnych danych dotyczących jego potencjalnego działania teratogennego i embriotoksycznego:⁹

• Worykonazol wykazywał działanie teratogenne u szczurów po ekspozycjach układowych równych tym, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych
• U królików obserwowano działanie embriotoksyczne również przy ekspozycjach układowych równych tym występującym u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych

¹⁰

W badaniach dotyczących wpływu worykonazolu na rozwój przed- i pourodzeniowy przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano następujące zjawiska:¹¹

• Wydłużenie czasu trwania ciąży u samic
• Wydłużenie czasu porodu
• Występowanie dystocji (trudności w porodzie)

¹²

Powyższe efekty obserwowano przy ekspozycjach mniejszych niż te, jakie uzyskiwano u ludzi po podaniu dawek terapeutycznych. W konsekwencji tych zaburzeń dochodziło do zwiększonej śmiertelności matek oraz zmniejszonego przeżycia młodych w okresie okołoporodowym.^{13 14}

Wpływ worykonazolu na przebieg porodu jest prawdopodobnie zależny od mechanizmu swoistego dla gatunku i może być związany ze zmniejszonym stężeniem estradiolu. Mechanizm ten jest zgodny z obserwacjami dotyczącymi innych leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.^{15 16}

Wpływ na płodność

Badania wpływu worykonazolu na płodność nie wykazały szkodliwego działania substancji zarówno u samców jak i samic szczurów. Ekspozycja na worykonazol w tych badaniach była zbliżona do dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi.^{17 18}

Dane dotyczące substancji pomocniczych

W przypadku produktu Voriconazole Fosun Pharma, dostępne są dodatkowe dane przedkliniczne dotyczące postaci dożylnej zawierającej sulfobutylobetadeks. Badania wykazały, że:¹⁹

• W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym sulfobutylobetadeksu głównymi skutkami była wakuolizacja nabłonka dróg moczowych i aktywacja makrofagów w wątrobie i płucach
• Test maksymalizacji świnki morskiej (GPMT) był pozytywny, co wskazuje na potencjalną nadwrażliwość na tę postać leku
• Standardowe badania genotoksyczności i toksycznego wpływu na reprodukcję sulfobutylobetadeksu nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi

²⁰

Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego sulfobutylobetadeksu, jednak zidentyfikowano zanieczyszczenie obecne w tej substancji, które jest alkilującym czynnikiem mutagennym z dowodami na działanie rakotwórcze u gryzoni. Zanieczyszczenie to uznaje się za potencjalnie rakotwórcze u ludzi.²¹

W świetle powyższych danych, w przypadku produktu Voriconazole Fosun Pharma, czas leczenia postacią dożylną nie powinien być dłuższy niż 6 miesięcy.²²