Interakcje
Teriflunomid

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Teriflunomid, substancja czynna stosowana w leczeniu stwardnienia rozsianego, wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, co wynika z jego wpływu na enzymy metaboliczne i białka transportowe. Głównym szlakiem metabolizmu teriflunomidu jest hydroliza, natomiast utlenianie stanowi szlak drugorzędny.¹²

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z teriflunomidem

Silne induktory cytochromu P450 (CYP) oraz białek transportowych mogą znacząco wpływać na farmakokinetykę teriflunomidu. Wykazano, że jednoczesne wielokrotne podawanie dawek (600 mg raz na dobę przez 22 dni) ryfampicyny, która jest induktorem CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A oraz induktorem transportera wyrzutu leków glikoproteiny P [P-gp] i białka oporności raka piersi (BCRP), z teriflunomidem (pojedyncza dawka 70 mg) powodowało około 40% zmniejszenie ekspozycji na teriflunomid.³

Z tego powodu ryfampicyna oraz inne znane silne induktory CYP i białek transportowych, takie jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina i dziurawiec zwyczajny, powinny być ostrożnie stosowane podczas leczenia teriflunomidem.⁴

Cholestyramina lub węgiel aktywowany prowadzą do szybkiego i istotnego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu. Zaleca się, aby pacjenci otrzymujący teriflunomid nie byli leczeni cholestyraminą ani węglem aktywowanym, chyba że pożądana jest przyspieszona eliminacja teriflunomidu. Mechanizm tej interakcji polega na przerwaniu krążenia jelitowo-wątrobowego i (lub) usuwaniu teriflunomidu ze światła przewodu pokarmowego.⁵

Interakcje farmakokinetyczne teriflunomidu z innymi substancjami

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP2C8: repaglinid
Po wielokrotnym podaniu dawek teriflunomidu zaobserwowano zwiększenie średniej wartości maksymalnego stężenia repaglinidu we krwi (Cmax) 1,7 razy i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu (AUC) dla repaglinidu 2,4 razy, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem CYP2C8 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel, pioglitazon lub rozyglitazon) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem.⁶

Wpływ teriflunomidu na doustne środki antykoncepcyjne
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i pola pod krzywą zależności stężenia we krwi od czasu w ciągu 24 godzin (AUC0-24) dla etynyloestradiolu (w dawce 0,03 mg) odpowiednio 1,58 i 1,54 razy oraz wartości Cmax i AUC0-24 dla lewonorgestrelu (w dawce 0,15 mg) odpowiednio 1,33 i 1,41 razy po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Nie oczekuje się, że ta interakcja z teriflunomidem będzie negatywnie wpływać na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych. Należy jednak wziąć ją pod uwagę podczas wyboru lub dostosowywania leczenia doustnymi środkami antykoncepcyjnymi stosowanymi w skojarzeniu z teriflunomidem.⁷

Wpływ teriflunomidu na substrat CYP1A2: kofeinę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu zmniejszały średnią wartość Cmax i AUC kofeiny (substratu CYP1A2) odpowiednio o 18% i 55%, co sugeruje, że teriflunomid może być słabym induktorem CYP1A2 in vivo. Z tego powodu produkty lecznicze metabolizowane przez CYP1A2 (takie jak duloksetyna, alosetron, teofilina i tyzanidyna) powinny być stosowane ostrożnie podczas leczenia teriflunomidem, ponieważ może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności tych produktów leczniczych.⁸

Wpływ teriflunomidu na warfarynę
Wielokrotnie podane dawki teriflunomidu nie miały wpływu na właściwości farmakokinetyczne S-warfaryny, wskazując, że teriflunomid nie jest inhibitorem ani induktorem CYP2C9. Zaobserwowano jednak zmniejszenie maksymalnej wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) o 25%, gdy teriflunomid był podawany jednocześnie z warfaryną w porównaniu do stosowania samej warfaryny. Z tego powodu, gdy warfaryna jest podawana jednocześnie z teriflunomidem, zalecane jest dokładne sprawdzanie i monitorowanie wartości INR.⁹

Wpływ teriflunomidu na substraty transportera anionów organicznych 3 (OAT3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC cefakloru (odpowiednio 1,43 i 1,54 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu, co sugeruje, że teriflunomid jest inhibitorem OAT3 in vivo. Z tego powodu należy zachować ostrożność, gdy teriflunomid jest podawany jednocześnie z substratami OAT3 (takimi jak cefaklor, benzylopenicylina, cyprofloksacyna, indometacyna, ketoprofen, furosemid, cymetydyna, metotreksat i zydowudyna).¹⁰

Wpływ teriflunomidu na BCRP i (lub) substraty polipeptydów transportujących aniony organiczne B1 i B3 (OATP1B1/B3)
Zaobserwowano zwiększenie średniej wartości Cmax i AUC rozuwastatyny (odpowiednio 2,65 i 2,51 razy) po wielokrotnie podanych dawkach teriflunomidu. Zwiększone stężenie rozuwastatyny w osoczu nie miało jednak wyraźnego wpływu na aktywność reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). W przypadku jednoczesnego podawania rozuwastatyny z teriflunomidem zalecane jest zmniejszenie dawki rozuwastatyny o 50%.¹¹

W przypadku innych substratów BCRP (np. metotreksatu, topotekanu, sulfasalazyny, daunorubicyny, doksorubicyny) oraz rodziny polipeptydów OATP, szczególnie inhibitorów reduktazy HMG-Co (np. symwastatyny, atorwastatyny, prawastatyny, metotreksatu, nateglinidu, repaglinidu, ryfampicyny) decyzja o jednoczesnym podawaniu teriflunomidu również powinna być podejmowana ostrożnie. Należy uważnie monitorować pacjentów, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy nadmiernej ekspozycji na te produkty lecznicze oraz rozważyć zmniejszenie ich dawki.¹²

Interakcje teriflunomidu z alkoholem

W dostępnych danych klinicznych nie ma bezpośrednich informacji dotyczących interakcji teriflunomidu z alkoholem. Biorąc jednak pod uwagę, że teriflunomid jest metabolizowany głównie w wątrobie, a alkohol również podlega metabolizmowi wątrobowemu, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu podczas terapii teriflunomidem.

Należy podkreślić, że alkohol może nasilać działania niepożądane teriflunomidu, szczególnie te związane z funkcjonowaniem wątroby. Ze względu na potencjalnie hepatotoksyczny charakter teriflunomidu, jednoczesne spożywanie znacznych ilości alkoholu może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Pacjentom leczonym teriflunomidem zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia, gdy monitoruje się parametry funkcji wątroby.

Tabela interakcji teriflunomidu