Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Teriflunomid

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania teriflunomidu: Monitorowanie przed i podczas leczenia

Stosowanie teriflunomidu wymaga regularnego monitorowania określonych parametrów klinicznych zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie. Jest to konieczne ze względu na profil bezpieczeństwa leku i potencjalne działania niepożądane, które mogą wystąpić podczas terapii.¹

Badania przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem terapii teriflunomidem należy ocenić następujące parametry:²

• Ciśnienie tętnicze krwi
• Aktywność aminotransferazy alaninowej/transaminazy pirogronianowo-glutaminowej w surowicy (AlAT/SGPT)
• Pełną morfologię krwi, w tym wzór odsetkowy krwinek białych i liczbę płytek krwi

³

Monitorowanie podczas leczenia

W trakcie leczenia teriflunomidem konieczne jest regularne monitorowanie:⁴

• Ciśnienia tętniczego krwi – należy je sprawdzać okresowo
• Aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT/SGPT) – badanie powinno być wykonywane:
  • co najmniej co cztery tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy leczenia
  • następnie regularnie, zgodnie z zaleceniami lekarza
  • co dwa tygodnie przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie co najmniej co 8 tygodni przez 2 lata od rozpoczęcia leczenia
  • w przypadku, gdy aktywność AlAT jest 2-3 razy wyższa od górnej granicy normy, badania należy wykonywać co tydzień
• Morfologii krwi – badanie należy wykonywać w zależności od występowania klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych (np. zakażeń)

^{5 6}

Należy rozważyć dodatkowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów z wcześniej występującymi zaburzeniami czynności wątroby, u pacjentów przyjmujących inne potencjalnie hepatotoksyczne leki lub w przypadku wystąpienia objawów klinicznych, takich jak: nudności o niewyjaśnionym pochodzeniu, wymioty, ból brzucha, zmęczenie, jadłowstręt, żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu.⁷

Procedura przyspieszonej eliminacji

Teriflunomid jest powoli eliminowany z osocza. Bez przeprowadzenia procedury przyspieszonej eliminacji, osiągnięcie stężenia w osoczu poniżej 0,02 mg/l zajmuje średnio 8 miesięcy, chociaż ze względu na różnice osobnicze w klirensie substancji może to zająć nawet do 2 lat.⁸

Procedurę przyspieszonej eliminacji można zastosować w dowolnym momencie po zaprzestaniu podawania teriflunomidu. Szczegółowe informacje o procedurze przyspieszonej eliminacji można znaleźć w punktach 4.6 i 5.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁹

Wpływ na wątrobę

U pacjentów przyjmujących teriflunomid zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Występowało ono najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.¹⁰

Podczas leczenia teriflunomidem obserwowano przypadki polekowego uszkodzenia wątroby (ang. drug-induced liver injury, DILI), niekiedy zagrażające życiu. Większość przypadków DILI wystąpiła po kilku tygodniach lub kilku miesiącach od rozpoczęcia leczenia teriflunomidem, ale DILI może wystąpić również przy długotrwałym stosowaniu.¹¹

Ryzyko zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych oraz DILI związanych z teriflunomidem może być większe u pacjentów:¹²

• z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby
• przy jednoczesnym leczeniu innymi lekami hepatotoksycznymi
• spożywających znaczne ilości alkoholu

¹³

W przypadku podejrzenia uszkodzenia wątroby należy:¹⁴

• przerwać terapię teriflunomidem
• rozważyć zastosowanie procedury przyspieszonej eliminacji
• jeżeli potwierdzono zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (przekraczające trzykrotnie górną granicę normy), należy przerwać leczenie teriflunomidem
• w przypadku przerwania leczenia, należy kontynuować badania wątroby do czasu normalizacji aktywności transaminaz

¹⁵

Hipoproteinemia

Ze względu na to, że teriflunomid wiąże się silnie z białkami, a liczba związanych cząsteczek jest zależna od stężenia albuminy, należy oczekiwać zwiększenia stężenia niezwiązanego teriflunomidu w osoczu u pacjentów z hipoproteinemią, np. w zespole nerczycowym.¹⁶

Teriflunomidu nie należy stosować u pacjentów z ciężką hipoproteinemią.¹⁷

Ciśnienie tętnicze krwi

Podczas stosowania teriflunomidu może wystąpić zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Ciśnienie tętnicze krwi należy sprawdzić przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem, a następnie należy je mierzyć okresowo.¹⁸

Podwyższone ciśnienie tętnicze krwi należy odpowiednio kontrolować przed rozpoczęciem leczenia teriflunomidem i w trakcie leczenia.¹⁹

Zakażenia

U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia teriflunomidem należy opóźnić do czasu ustąpienia zakażenia.²⁰

W badaniach kontrolowanych placebo nie zaobserwowano zwiększenia częstości występowania ciężkich zakażeń podczas stosowania teriflunomidu. W związku z immunomodulacyjnym działaniem teriflunomidu, jeżeli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, należy rozważyć wstrzymanie stosowania teriflunomidu, a przed ponownym rozpoczęciem leczenia ponownie ocenić jego korzyści i związane z nim ryzyko.²¹

W związku z wydłużonym okresem półtrwania można rozważyć przyspieszoną eliminację za pomocą cholestyraminy lub węgla aktywowanego.²²

Pacjentów otrzymujących teriflunomid należy poinstruować, aby zgłaszali objawy zakażeń lekarzowi. Pacjenci z czynnymi ostrymi lub przewlekłymi zakażeniami nie powinni rozpoczynać leczenia teriflunomidem aż do czasu ustąpienia zakażenia (zakażeń).²³

Bezpieczeństwo stosowania teriflunomidu u osób z utajonym zakażeniem prątkami gruźlicy nie jest znane, ponieważ podczas badań klinicznych nie były systematycznie wykonywane badania przesiewowe w celu rozpoznania gruźlicy. Przed rozpoczęciem leczenia pacjenci, u których wykryto gruźlicę podczas badań przesiewowych, powinni być leczeni zgodnie ze standardową praktyką medyczną.²⁴

Reakcje ze strony układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD), a także przypadki nadciśnienia płucnego były zgłaszane podczas stosowania teriflunomidu po dopuszczeniu do obrotu. Ryzyko może być większe u pacjentów z ILD stwierdzonym w wywiadzie.²⁵

ILD może wystąpić nagle w dowolnym momencie terapii, dając zmienny obraz kliniczny. ILD może prowadzić do zgonu. Wystąpienie nowych lub zaostrzenie istniejących objawów płucnych, takich jak uporczywy kaszel i duszność, mogą stanowić powód do przerwania leczenia i w razie konieczności, przeprowadzenia dalszych badań.²⁶

Jeśli przerwanie leczenia jest konieczne, należy wziąć pod uwagę rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji leku.²⁷

Zaburzenia hematologiczne

Zaobserwowano średnie zmniejszenie liczby białych krwinek o mniej niż 15% w stosunku do liczby wyjściowej. Ze względów bezpieczeństwa, przed rozpoczęciem leczenia, powinny być dostępne aktualne wyniki morfologii krwi, z uwzględnieniem wzoru odsetkowego krwinek białych i liczby płytek krwi.²⁸

Badanie morfologii krwi podczas leczenia należy wykonywać w zależności od klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych (np. zakażeń).²⁹

Ryzyko zaburzeń hematologicznych jest zwiększone u pacjentów, u których:³⁰

• wystąpiła wcześniej niedokrwistość, leukopenia i/lub małopłytkowość
• występują zaburzenia czynności szpiku kostnego
• są narażeni na zahamowanie czynności szpiku kostnego

³¹

Jeżeli wystąpi tego rodzaju zaburzenie, należy rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji, aby zmniejszyć stężenie teriflunomidu w osoczu.³²

W przypadkach ciężkich zaburzeń hematologicznych, w tym pancytopenii, należy przerwać leczenie teriflunomidem i jakimkolwiek produktem stosowanym w leczeniu mielosupresyjnym oraz rozważyć przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu.³³

Reakcje skórne

Zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, czasami śmiertelnych, związanych ze stosowaniem teriflunomidu, w tym:³⁴

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (TEN)
• reakcję polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)

³⁵

Jeżeli zaobserwowano reakcje skórne i/lub śluzówkowe (wrzodziejące zapalenie jamy ustnej), które nasilają podejrzenie ciężkich, uogólnionych reakcji skórnych (zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka – zespół Lyella lub reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi), leczenie teriflunomidem i wszelkimi innymi powiązanymi produktami musi być przerwane i natychmiast należy rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.³⁶

W takich przypadkach, pacjentom nie należy ponownie podawać teriflunomidu.³⁷

W czasie stosowania teriflunomidu zgłaszano przypadki świeżo rozpoznanej łuszczycy (w tym łuszczycy krostkowej) oraz nasilenia wcześniejszych zmian łuszczycowych. Można rozważyć zaprzestanie leczenia i rozpoczęcie procedury przyspieszonej eliminacji, biorąc pod uwagę chorobę pacjenta i wywiad chorobowy.³⁸

Neuropatia obwodowa

Wśród pacjentów przyjmujących teriflunomid zgłaszano przypadki neuropatii obwodowej. U większości pacjentów po przerwaniu stosowania teriflunomidu nastąpiła poprawa.³⁹

Obserwowano jednak szeroki rozrzut ostatecznego stanu zaawansowania neuropatii, np. u niektórych pacjentów neuropatia ustąpiła, a u niektórych jej objawy utrwaliły się.⁴⁰

Jeżeli u pacjenta przyjmującego teriflunomid wystąpiła potwierdzona neuropatia obwodowa, należy rozważyć przerwanie terapii teriflunomidem i przeprowadzenie procedury przyspieszonej eliminacji.⁴¹

Szczepienie

W dwóch badaniach klinicznych wykazano, że szczepienia nieaktywnym neoantygenem (pierwsze szczepienie) lub antygenem przypominającym (reekspozycja) w trakcie leczenia teriflunomidem były bezpieczne i skuteczne.⁴²

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może powodować ryzyko zakażeń i dlatego należy ich unikać.⁴³

Terapie immunosupresyjne lub immunomodulacyjne

Ze względu na to, że leflunomid jest związkiem macierzystym teriflunomidu, jednoczesne podawanie teriflunomidu i leflunomidu nie jest zalecane.⁴⁴

Jednoczesne stosowanie z produktami przeciwnowotworowymi lub immunosupresyjnymi stosowanymi w leczeniu MS nie zostało ocenione. Badania bezpieczeństwa stosowania, podczas których teriflunomid był jednocześnie podawany z interferonem beta lub octanem glatirameru przez okres do jednego roku, nie dostarczyły żadnych szczególnych danych dotyczących bezpieczeństwa, ale zaobserwowano większą częstość występowania zdarzeń niepożądanych w porównaniu do stosowania teriflunomidu w monoterapii.⁴⁵

Długotrwałe bezpieczeństwo skojarzonego stosowania tych leków w leczeniu stwardnienia rozsianego nie zostało ustalone.⁴⁶

Zmiana terapii na leczenie teriflunomidem lub leczenia teriflunomidem na inną terapię

Na podstawie danych klinicznych dotyczących jednoczesnego podawania teriflunomidu z interferonem beta lub octanem glatirameru stwierdzono, że nie jest konieczne zachowanie przerwy (odstępu czasowego) przed rozpoczęciem stosowania teriflunomidu po zastosowaniu interferonu beta lub octanu glatirameru, bądź przed rozpoczęciem stosowania interferonu beta albo octanu glatirameru po zastosowaniu teriflunomidu.⁴⁷

W związku z długim okresem półtrwania natalizumabu, jednoczesna ekspozycja i tym samym jednoczesny wpływ na układ immunologiczny może trwać do 2–3 miesięcy po zaprzestaniu stosowania natalizumabu, jeżeli stosowanie teriflunomidu zostało rozpoczęte natychmiast. Z tego powodu jest konieczne zachowanie ostrożności przy zmianie leczenia natalizumabem na stosowanie teriflunomidu.⁴⁸

W związku z okresem półtrwania fingolimodu, do jego usunięcia z krążenia niezbędna jest 6-tygodniowa przerwa w leczeniu, natomiast powrót liczby limfocytów do prawidłowego zakresu wymaga okresu od 1 do 2 miesięcy przerwy w leczeniu po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. Rozpoczęcie stosowania teriflunomidu podczas tej przerwy spowoduje jednoczesną ekspozycję na fingolimod. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.⁴⁹

U pacjentów z MS mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji (t1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawek wynoszących 14 mg. Jeżeli zostanie podjęta decyzja o zakończeniu stosowania teriflunomidu podczas przerwy wynoszącej 5 okresów półtrwania (około 3,5 miesięcy; może być dłuższa u niektórych pacjentów), rozpoczęcie podawania innych produktów leczniczych spowoduje jednoczesną ekspozycję na teriflunomid. Wskazane jest zachowanie ostrożności, ponieważ może to doprowadzić do addytywnego działania na układ immunologiczny.⁵⁰

Zakłócenie w określaniu stężenia jonów wapniowych

Podczas leczenia leflunomidem i/lub teriflunomidem (czynny metabolit leflunomidu) wyniki pomiaru stężenia jonów wapniowych mogą być fałszywie zmniejszone, w zależności od rodzaju wykorzystywanego w badaniu analizatora jonów wapniowych (np. analizator gazometryczny krwi).⁵¹

Dlatego też u pacjentów leczonych leflunomidem lub teriflunomidem należy kwestionować wiarygodność zaobserwowanego zmniejszonego stężenia jonów wapniowych. Jeśli wyniki pomiarów budzą wątpliwości, zaleca się określenie całkowitego stężenia wapnia w surowicy skorygowanego o stężenie albumin.⁵²

Zapalenie trzustki u dzieci i młodzieży

W przeprowadzonym wśród populacji dzieci i młodzieży badaniu klinicznym, u pacjentów otrzymujących teriflunomid obserwowano przypadki zapalenia trzustki, w tym ostre zapalenie trzustki.⁵³

Objawy kliniczne obejmowały ból brzucha, nudności i/lub wymioty. U tych pacjentów aktywność amylazy i lipazy w surowicy była podwyższona. Czas do wystąpienia objawów wahał się od kilku miesięcy do trzech lat.⁵⁴

Pacjentów należy poinformować o charakterystycznych objawach zapalenia trzustki. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy zbadać enzymy trzustkowe oraz powiązane parametry laboratoryjne. W przypadku potwierdzenia zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie teriflunomidu i rozpocząć procedurę przyspieszonej eliminacji.⁵⁵

Laktoza

Produkt leczniczy zawierający teriflunomid zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi problemami nietolerancji galaktozy, całkowitego niedoboru laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵⁶

Sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁷