Właściwości farmakodynamiczne
Teriflunomid

Mechanizm działania teriflunomidu

Teriflunomid jest środkiem immunomodulującym o właściwościach przeciwzapalnych, który w sposób wybiórczy i odwracalny hamuje aktywność mitochondrialnego enzymu – dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH). Enzym ten funkcjonalnie łączy się z łańcuchem oddechowym. W wyniku hamowania, teriflunomid ogólnie zmniejsza proliferację szybko dzielących się komórek, które zależą od syntezy pirymidyny de novo. Dokładny mechanizm terapeutycznego działania teriflunomidu w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS) nie jest do końca wyjaśniony, ale może on obejmować redukcję liczby limfocytów.¹

Wpływ na układ immunologiczny

Wpływ na liczbę komórek układu immunologicznego we krwi

Podczas badań kontrolowanych placebo, teriflunomid w dawce 14 mg podawany raz na dobę powodował łagodne zmniejszenie średniej liczby limfocytów, poniżej 0,3 x 10⁹/l. Efekt ten następował w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, po czym poziom ten utrzymywał się do zakończenia terapii. Redukcja liczby limfocytów może być związana z działaniem immunomodulującym substancji.²³

Możliwość wydłużenia odstępu QT

W precyzyjnym badaniu QT kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem zdrowych uczestników, teriflunomid przy średnich stężeniach stacjonarnych nie wykazywał potencjalnych zdolności do wydłużenia odstępu QTcF w porównaniu do placebo. Największa średnia różnica między teriflunomidem i placebo, wyznaczona w odpowiadających punktach czasowych, wynosiła 3,45 ms przy górnej granicy 90% przedziału ufności (CI) wynoszącej 6,45 ms. Brak istotnego wydłużenia odstępu QT wskazuje na bezpieczeństwo kardiologiczne leku.⁴⁵

Wpływ na czynność kanalików nerkowych

Podczas badań kontrolowanych placebo zaobserwowano średni spadek stężenia kwasu moczowego w surowicy w zakresie od 20% do 30% u pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do przyjmujących placebo. Stężenie fosforu w surowicy zmniejszyło się średnio o 10% w grupie pacjentów otrzymujących teriflunomid w porównaniu do grupy placebo. Te działania uznaje się za związane ze zwiększeniem wydzielania do kanalików nerkowych, a niezwiązane ze zmianami czynności kłębuszków.⁶⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność teriflunomidu została wykazana w dwóch kontrolowanych placebo badaniach klinicznych – TEMSO i TOWER, w których oceniano stosowanie teriflunomidu raz na dobę w dawkach 7 mg i 14 mg u dorosłych pacjentów z rzutową postacią stwardnienia rozsianego (RMS).⁸

Badanie TEMSO

W badaniu TEMSO ogółem 1088 pacjentów z RMS zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=366) lub 14 mg (n=359) teriflunomidu albo placebo (n=363) przez okres 108 tygodni. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2001), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w czasie roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Wynik punktowy pacjentów przed badaniem w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wynosił ≤5,5.⁹

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (91,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale były też podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (4,7%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (3,9%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4, a u 36,2% pacjentów w stanie wyjściowym w badaniu kontrastowym z użyciem gadolinu stwierdzono zmiany. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50; w tym 249 pacjentów (22,9%) miało wynik > 3,5 w skali EDSS. ^{3,5 w skali EDSS.”>10}

Średni czas trwania choroby od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8,7 roku. Większość pacjentów (73%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.¹¹

Wieloletnie wyniki obserwacji z przedłużonego, długoterminowego badania TEMSO dotyczącego bezpieczeństwa (ogólna mediana czasu trwania leczenia około 5 lat, maksymalny czas trwania leczenia około 8,5 roku) nie wykazały żadnych nowych lub nieoczekiwanych danych związanych z bezpieczeństwem stosowania.¹²

Badanie TOWER

W badaniu TOWER ogółem 1169 pacjentów z RMS zostało losowo przydzielonych do grup otrzymujących 7 mg (n=408) lub 14 mg (n=372) teriflunomidu albo placebo (n=389) podczas zmiennego okresu leczenia kończącego się po 48 tygodniach od randomizacji ostatniego pacjenta. Wszyscy pacjenci mieli pewne rozpoznanie stwardnienia rozsianego według kryteriów McDonald (2005), wykazywali rzutowy przebieg kliniczny z progresją lub bez progresji i mieli przynajmniej 1 rzut w czasie roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Wynik punktowy pacjentów przed badaniem w rozszerzonej skali EDSS wynosił ≤5,5.¹³

Średni wiek pacjentów w badanej populacji wynosił 37,9 lat. Większość pacjentów (97,5%) miała rzutowo-ustępującą postać stwardnienia rozsianego, ale były również podgrupy pacjentów z wtórnie postępującą (0,8%) lub postępująco-rzutową postacią stwardnienia rozsianego (1,7%). Średnia liczba rzutów w roku przed włączeniem do badania wynosiła 1,4. W badaniu TOWER nie wykonywano badań kontrastowych z użyciem gadolinu. Średni wynik wyjściowy w skali EDSS wynosił 2,50, w tym 298 pacjentów (25,5%) miało wynik >3,5 w skali EDSS.^{3,5 w skali EDSS.”>14}

Średni czas trwania choroby od wystąpienia jej pierwszych objawów wynosił 8 lat. Większość pacjentów (67,2%) nie otrzymała leczenia modyfikującego przebieg choroby w okresie do 2 lat przed włączeniem do badania.¹⁵

Główne wyniki badań klinicznych

****p<0,0001 ***p<0,001 **p<0,01 *p<0,05 w porównaniu do placebo
⁽¹⁾ BOD: Nasilenie choroby (ang. burden of disease): całkowita objętość zmian (hipointensywnych w obrazach T2 i T1) w ml<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1 – Główne wyniki (dla zatwierdzonej dawki, ITT populacja) Badanie TEMSO Badanie TOWER N Kliniczne punkty końcowe Roczna częstość występownia rzutów Teriflunomid 14 mg 358 0,37 Placebo 363 0,54 Teriflunomid 14 mg 370 0,32 Placebo 388 0,50 Różnica ryzyka (CI95%) Procent pacjentów, u których nie wystąpił rzut w 108. tygodniu Współczynnik ryzyka (CI95%) Procent progresji -0,17 (-0,26, -0,08)*** 56,5% 45,6% 0,72, (0,58, 0,89)** -0,18 (-0,27, -0,09)**** 57,1% 46,8% 0,63, (0,50, 0,79)**** niepełnosprawności utrzymującej się przez 3 miesiące w 108. tygodniu 20,2% 27,3% 15,8% 19,7% Współczynnik ryzyka (CI95%) Procent progresji 0,70 (0,51, 0,97)* 0,68 (0,47, 1,00)* niepełnosprawności utrzymującej się przez 6 miesięcy w 108. tygodniu 13,8% 18,7% 11,7% 11,9% Współczynnik ryzyka (CI95%) MRI punkty końcowe Zmiana w BOD w 108. tygodniu ⁽¹⁾ Zmiana procentowa w stosunku do placebo Średnia ilość zmian 0,75 (0,50, 1,11) 0,72 2,21 67%*** 0,84 (0,53, 1,33) Nie były mierzone ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 108. tygodniu 0,38 1,18 Zmiana w stosunku do placebo (CI95%) Liczba pojedynczych i aktywnych zmian/skan Zmiana procentowa w stosunku do placebo -0,80 (-1,20, -0,39)**** 0,75 2,46 69%, (59%; 77%)**** ****p<0.0001 *** p<0.001 ** p<0.01 * p16

Skuteczność u pacjentów z dużą aktywnością choroby

W badaniu TEMSO zaobserwowano stały wpływ leczenia na liczbę rzutów i czas 3-miesięcznej progresji niepełnosprawności w podgrupie pacjentów z dużą aktywnością choroby (n=127). Ze względu na plan badania, dużą aktywność choroby określono liczbą dwóch lub więcej rzutów w ciągu roku, wraz z jedną zmianą lub większą liczbą zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w badaniu MRI mózgu. Podobnej analizy nie przeprowadzono w podgrupie badania TOWER ze względu na brak danych dotyczących badania MRI.¹⁷

Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów, którzy nie zareagowali na pełny i odpowiedni cykl (zazwyczaj co najmniej jeden rok) leczenia beta-interferonem, i którzy mieli co najmniej 1 rzut choroby w poprzednim roku w trakcie leczenia, co najmniej 9 hiperintensywnych zmian w obrazach T2-zależnych w MRI głowy, lub co najmniej 1 zmianę ulegającą wzmocnieniu po podaniu gadolinu, lub pacjentów mających niezmieniony, lub zwiększony wskaźnik rzutów w poprzednim roku, w porównaniu do poprzednich 2 lat.¹⁸

Badanie TOPIC

Badanie TOPIC było podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid w dawce 7 mg i 14 mg przez okres do 108 tygodni u pacjentów z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji (średnia wieku pacjentów wynosiła 32,1 lat). Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do drugiego epizodu klinicznego (rzut).¹⁹

Ogółem 618 pacjentów było randomizowanych do otrzymywania 7 mg (n=205) lub 14 mg (n=216) teriflunomidu lub placebo (n=197). Ryzyko drugiego ataku klinicznego w ciągu 2 lat wynosiło 35,9% w grupie otrzymującej placebo i 24,0% w grupie leczonej teriflunomidem w dawce 14 mg (współczynnik ryzyka: 0,57, 95% przedział ufności: 0,38 do 0,87, p=0,0087). Wyniki badania TOPIC potwierdziły skuteczność teriflunomidu w leczeniu rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS), w tym jej wczesnych manifestacji z pierwszym zdarzeniem klinicznym demielinizacji i zmianami w obrazie MRI rozsianymi w czasie i przestrzeni.²⁰

Badanie TENERE: porównanie z interferonem beta-1a

Skuteczność teriflunomidu porównywano ze skutecznością podskórnie podawanego interferonu beta-1a (w zalecanej dawce 44 μg trzy razy w tygodniu) u 324 zrandomizowanych pacjentów w badaniu TENERE z minimalnym czasem trwania leczenia wynoszącym 48 tygodni (maksymalnie 114 tygodni). Ryzyko niepowodzenia (potwierdzony rzut choroby lub całkowite odstawienie leczenia – cokolwiek było pierwsze) było pierwszorzędowym punktem końcowym.²¹

Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe w grupie otrzymującej teriflunomid w dawce 14 mg wynosiła 22 z 111 (19,8%) z następujących przyczyn: zdarzenia niepożądane (10,8%), brak skuteczności (3,6%), z innego powodu (4,5%) i brak kontynuacji obserwacji (0,9%). Liczba pacjentów, którzy zaprzestali leczenia na stałe podskórnie podawanym interferonem beta-1a wyniosła 30 z 104 (28,8%), a przyczynami były: zdarzenia niepożądane (21,2%), brak skuteczności (1,9%), inny powód (4,8%) i brak zgodności z protokołem (1%).²²

Teriflunomid stosowany w dawce 14 mg na dobę nie wykazał większej skuteczności od interferonu beta-1a w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego: szacowany odsetek pacjentów, u których leczenie zakończyło się niepowodzeniem w 96. tygodniu metodą Kaplana-Meiera wyniósł 41,1% w porównaniu z 44,4% (teriflunomid 14 mg w porównaniu do grupy interferonu beta-1a, p=0,595).²³

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Badanie TERIKIDS

Badanie EFC11759/TERIKIDS było międzynarodowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z rzutowo-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego, w którym oceniano podawany raz na dobę teriflunomid (dostosowany tak, aby osiągnąć ekspozycję odpowiadającą dawce 14 mg u dorosłych) przez okres do 96 tygodni, a następnie otwarte badanie kontynuacyjne.²⁴

Wszyscy pacjenci mieli przynajmniej 1 rzut w ciągu roku poprzedzającego badanie lub przynajmniej 2 rzuty w ciągu 2 lat poprzedzających badanie. Oceny neurologicznej dokonywano podczas badań przesiewowych i co 24 tygodnie aż do zakończenia badania oraz na nieplanowanych wizytach w przypadku podejrzenia rzutu. Pacjenci z klinicznie potwierdzonym rzutem lub wysoką aktywnością choroby w badaniu MRI (co najmniej 5 nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w 2 kolejnych badaniach) zostali włączeni przed 96. tygodniem do otwartego badania kontynuacyjnego, aby zapewnić im aktywne leczenie.²⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego klinicznie potwierdzonego rzutu po randomizacji. Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, został wstępnie zdefiniowany jako analiza wrażliwości, ponieważ obejmuje zarówno warunki kliniczne, jak i badanie MRI, kwalifikujące do przejścia do okresu badania prowadzonego metodą otwartej próby.²⁶

Ogółem 166 pacjentów losowo przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej teriflunomid (n=109) lub placebo (n=57). Przed badaniem, wynik w skali EDSS wynosił ≤5,5; średni wiek wynosił 14,6 lat; średnia masa ciała wynosiła 58,1 kg; średni czas trwania choroby od rozpoznania wynosił 1,4 roku; średnia ilość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu MRI, w stanie wyjściowym wynosiła 3,9.²⁷

Wszyscy pacjenci mieli rzutowo-ustępującą postać MS ze średnim wynikiem w skali EDSS wynoszącym 1,5 w stanie wyjściowym. Średni czas leczenia wyniósł 362 dni w grupie otrzymującej placebo i 488 dni w grupie otrzymującej teriflunomid. Zmiana z okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby na leczenie prowadzone metodą otwartej próby, z powodu wysokiej aktywności choroby w badaniu MRI, była częstsza niż przewidywano, a także częstsza i wcześniejsza w grupie otrzymującej placebo niż w grupie otrzymującej teriflunomid (26% w grupie placebo, 13% w grupie teriflunomidu).²⁸

Wyniki badania TERIKIDS

Teriflunomid zmniejszył ryzyko klinicznie potwierdzonego rzutu o 34% w porównaniu z placebo, nie osiągając istotności statystycznej (p=0,29). W zdefiniowanej wcześniej analizie wrażliwości, teriflunomid osiągnął statystycznie istotne zmniejszenie łącznego ryzyka klinicznie potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI o 43% w porównaniu z placebo (p=0,04).²⁹

Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p<0,0001).<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Teriflunomid znacząco zmniejszył o 55% liczbę nowych i powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w badaniu (p=0,0006) (analiza post-hoc również skorygowana o wyjściową liczbę zmian w obrazach T2-zależnych: 34%, p=0,0446) oraz liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w badaniu o 75% (p 30

^p≥0,05 w porównaniu do placebo, *p<0,05, **p<0,001, ***p<0,0001
Prawdopodobieństwo na podstawie estymatora Kaplan-Meier, a tydzień 96. był końcem badania (ang. end of trial, EOT)<sup data-drug="Aregalu" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2 – Wyniki kliniczne oraz MRI z badania EFC11759/TERIKIDS EFC11759 ITT populacja Teriflunomid (N=109) Placebo (N=57) Kliniczne punkty końcowe Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) Czas do pierwszego potwierdzonego klinicznie rzutu lub wysokiej aktywności w trakcie wykonywania MRI, Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w trakcie wykonywania MRI w 96. tygodniu Prawdopodobieństwo (95%CI) potwierdzonego rzutu lub wysokiej aktywności w badaniu MRI w 48. tygodniu Współczynnik ryzyka (95% CI) 0,39 (0,29, 0,48) 0,30 (0,21, 0,39) 0,66 (0,39, 1,11)^ 0,51 (0,41, 0,60) 0,38 (0,29, 0,47) 0,57 (0,37, 0,87)* 0,53 (0,36, 0,68) 0,39 (0,30, 0,52) 0,72 (0,58, 0,82) 0,56 (0,42, 0,68) Kluczowe punkty końcowe oceniane w MRI Skorygowana liczba nowych lub powiększonych zmian w obrazach T2-zależnych, Estymacja (95% CI) Estymacja (95% CI), analiza post-hoc skorygowana również o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych Ryzyko względne (95% CI) Ryzyko względne (95% CI), analiza post-hoc skorygowana również o liczbę wyjściowych zmian w obrazach T2-zależnych 4,74 (2,12, 10,57) 3,57 (1,97, 6,46) 0,45 (0,29, 0,71)** 0,67 (0,45, 0,99)* 10,52 (4,71, 23,50) 5,37 (2,84, 10,16) Skorygowna liczba zmian w obrazach T-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu, Estymacja (95% CI) Ryzyko względne (95% CI) 1,90 (0,66, 5,49) 7,51 (2,48, 22,70) 0,25 (0,13, 0,51)*** ^p≥0,05 w porównaniu do placebo, * p<0,05, ** p<0,001, *** p31

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego teriflunomid u dzieci od urodzenia do wieku poniżej 10 lat w leczeniu stwardnienia rozsianego.³²³³