Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Teriflunomid

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania teriflunomidu

Teriflunomid, substancja czynna obecna w lekach stosowanych w leczeniu stwardnienia rozsianego, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa. Badania te obejmowały ocenę toksyczności po wielokrotnym podaniu, potencjału genotoksycznego i rakotwórczego, wpływu na reprodukcję oraz toksycznego wpływu na młode osobniki.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności z wielokrotnym podaniem teriflunomidu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wielokrotne doustne podawanie teriflunomidu myszom, szczurom i psom przez okres odpowiednio 3, 6 oraz 12 miesięcy wykazało, że narządami szczególnie narażonymi na toksyczne działanie były:²

• szpik kostny
• narządy limfatyczne
• jama ustna i/lub przewód pokarmowy
• narządy rozrodcze
• trzustka

³

Podczas badań zaobserwowano również dowody utleniającego działania teriflunomidu na czerwone krwinki. Oddziaływanie na szpik kostny i/lub narządy limfatyczne powiązano z takimi następstwami jak:⁴

• niedokrwistość
• zmniejszona liczba płytek krwi
• wpływ na układ immunologiczny, w tym leukopenia, limfopenia i zakażenia wtórne

⁵

Większość obserwowanych działań odzwierciedla podstawowy mechanizm działania teriflunomidu, którym jest hamowanie podziału komórek. Istotną obserwacją jest fakt, że zwierzęta wykazują większą wrażliwość na działanie farmakologiczne, a w związku z tym na toksyczność teriflunomidu, niż ludzie. W rezultacie toksyczne działanie u zwierząt stwierdzano przy ekspozycji na dawki równoważne stężeniom terapeutycznym stosowanym u ludzi lub nawet mniejszym od nich.⁶

Działanie genotoksyczne i rakotwórcze

Badania genotoksyczności teriflunomidu wykazały, że substancja ta nie posiada działania mutagennego w testach in vitro ani klastogennego w badaniach in vivo. Działanie klastogenne zaobserwowane w badaniach in vitro zostało uznane za pośredni efekt związany z nierównowagą puli nukleotydów wynikającą z farmakologicznych właściwości hamowania dehydrogenazy dihydroorotanowej (DHO-DH).⁷

Metabolit podrzędny teriflunomidu, 4-trifluorometyloanilina (TFMA), wykazywał działanie mutagenne i klastogenne w badaniach in vitro, natomiast nie obserwowano takiego działania w badaniach in vivo.⁸

W badaniach długoterminowych prowadzonych na szczurach i myszach nie zaobserwowano dowodów potwierdzających działanie rakotwórcze teriflunomidu.⁹

Wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem teriflunomidu na reprodukcję wykazały, że pomimo działań niepożądanych na męskie narządy rozrodcze, w tym na zmniejszenie liczby plemników, teriflunomid nie wpływał na płodność u szczurów. Co istotne, nie stwierdzono zewnętrznych wad rozwojowych u potomstwa samców szczurów, którym podawano teriflunomid przed kopulacją z nieleczonymi samicami.¹⁰

Istotne jest jednak, że teriflunomid wykazywał działanie embriotoksyczne oraz teratogenne u szczurów i królików przy dawkach mieszczących się w zakresie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi. Zaobserwowano także niekorzystne działanie teriflunomidu na potomstwo podczas stosowania leku u ciężarnych samic szczurów w okresie ciąży i laktacji.¹¹

Przeprowadzona analiza ryzyka wskazuje, że przenoszenie teriflunomidu przez męski układ rozrodczy, które mogłoby wywierać szkodliwy wpływ na zarodek lub płód, uznawane jest za niewielkie. Szacuje się, że stężenie teriflunomidu przenoszonego przez nasienie leczonego pacjenta, obecne w osoczu u kobiety, będzie około 100 razy mniejsze od stężenia w osoczu po doustnym przyjęciu teriflunomidu w dawce 14 mg.¹²

Toksyczny wpływ na młode osobniki

Badania toksycznego wpływu teriflunomidu na młode osobniki przeprowadzono na młodych szczurach, którym podawano doustnie teriflunomid przez okres 7 tygodni, od momentu odstawienia od matki do czasu osiągnięcia dojrzałości płciowej. Wyniki tych badań nie wykazały niekorzystnego wpływu na:¹³

• wzrost
• rozwój fizyczny lub neurologiczny
• uczenie się i pamięć
• aktywność lokomotoryczną
• rozwój płciowy
• płodność

¹⁴

Odnotowane działania niepożądane obejmowały niedokrwistość, zmniejszenie odpowiedzi limfoidalnej, zależne od dawki zmniejszenie odpowiedzi przeciwciał zależnych od limfocytów T oraz znacznie zmniejszone stężenia przeciwciał IgM i IgG. Obserwacje te zasadniczo pokrywały się z wynikami uzyskanymi w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u dorosłych szczurów.¹⁵

Interesującą obserwacją było stwierdzenie wzrostu liczby limfocytów B u młodych szczurów, czego nie zaobserwowano u dorosłych osobników. Znaczenie tej różnicy nie jest znane, jednak wykazano całkowitą odwracalność tego zjawiska, podobnie jak w przypadku większości innych obserwacji.¹⁶

Ze względu na dużą wrażliwość zwierząt na teriflunomid, młode szczury były narażone na niższe stężenia niż te stosowane u dzieci i młodzieży przy maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi (MRHD – Maximum Recommended Human Dose).¹⁷

Charakterystyka profilu bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Badania przedkliniczne teriflunomidu dostarczyły istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Wykazano, że teriflunomid jako substancja hamująca podziały komórkowe, wpływa głównie na tkanki o wysokim wskaźniku proliferacji, takie jak szpik kostny i narządy limfatyczne, co przekłada się na obserwowane efekty hematologiczne i immunologiczne.¹⁸

Istotną obserwacją z badań toksykologicznych jest fakt, że zwierzęta laboratoryjne wykazują większą wrażliwość na działanie teriflunomidu niż ludzie, co należy uwzględniać interpretując wyniki badań przedklinicznych i ekstrapolując je na warunki kliniczne.¹⁹

Brak działania mutagennego i rakotwórczego w odpowiednich modelach badawczych stanowi ważny element profilu bezpieczeństwa teriflunomidu. Wykazane działanie teratogenne wymaga natomiast zachowania szczególnej ostrożności u kobiet w wieku rozrodczym oraz podejmowania odpowiednich środków zapobiegających ciąży podczas leczenia.²⁰

Dane z badań na młodych osobnikach, które nie wykazały istotnego wpływu na rozwój i dojrzewanie, przy jednoczesnym występowaniu odwracalnych zmian w układzie immunologicznym, mogą mieć znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania teriflunomidu u pacjentów pediatrycznych.²¹

²²