Właściwości farmakokinetyczne
Teriflunomid

Właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu

Teriflunomid jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu stwardnienia rozsianego (MS). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych teriflunomidu, z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także właściwości w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po wielokrotnym doustnym podaniu teriflunomidu mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosi od 1 do 4 godzin. Biodostępność leku jest wysoka, na poziomie około 100%. Istotny jest fakt, że przyjmowany pokarm nie ma klinicznie znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne teriflunomidu, co daje możliwość przyjmowania leku niezależnie od posiłków.²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) z wykorzystaniem danych dotyczących zarówno zdrowych uczestników, jak i pacjentów z MS pokazuje, że osiągnięcie stężenia stanu stacjonarnego jest procesem powolnym. Osiągnięcie 95% stężenia w stanie stacjonarnym następuje po około 100 dniach (3,5 miesiącach). Szacowany współczynnik kumulacji AUC (pole pod krzywą zależności stężenia leku od czasu) jest znacznie podwyższony – około 34-krotny, co wskazuje na długotrwałe utrzymywanie się leku w organizmie.³

Dystrybucja

Teriflunomid charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiąże się on prawdopodobnie głównie z albuminą. Dystrybucja leku zachodzi przede wszystkim w osoczu. Objętość dystrybucji po dożylnym podaniu pojedynczej dawki wynosi 11 litrów, co najprawdopodobniej jest wartością niedoszacowaną, ponieważ w badaniach na szczurach zaobserwowano znaczną dystrybucję substancji do narządów.^{99%), prawdopodobnie z albuminą, i podlega dystrybucji głównie w osoczu. Objętość dystrybucji wynosi 11 L po dożylnym podaniu jednej dawki. Najprawdopodobniej jednak jest to wartość niedoszacowana, ponieważ u szczurów zaobserwowano znaczną dystrybucję do narządów.”>4}

Metabolizm

Teriflunomid metabolizowany jest w stopniu umiarkowanym i stanowi jedyny składnik wykrywany w osoczu. Metabolizm leku przebiega kilkoma szlakami, z których głównym jest hydroliza. Szlaki drugorzędne obejmują utlenianie, N-acetylację oraz sprzęganie z siarczanami.⁵

Eliminacja

Teriflunomid jest wydzielany do przewodu pokarmowego głównie z żółcią jako substancja czynna w postaci niezmienionej, najprawdopodobniej poprzez mechanizm sekrecji bezpośredniej. Lek jest substratem transportera wyrzutu BCRP (Breast Cancer Resistance Protein), który może brać udział w tej sekrecji bezpośredniej.⁶

W ciągu 21 dni 60,1% podanej dawki jest wydalane, z czego 37,5% z kałem, a 22,6% z moczem. Po zastosowaniu procedury szybkiej eliminacji z użyciem cholestyraminy, odzyskiwano dodatkowo 23,1% teriflunomidu, głównie w kale.⁷

Indywidualne prognozy dotyczące parametrów farmakokinetycznych, wykorzystujące model farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) teriflunomidu u zdrowych uczestników i pacjentów z MS wskazują, że mediana okresu półtrwania (t_1/2z) wynosiła około 19 dni po wielokrotnym podaniu dawki 14 mg. Po dożylnym podaniu pojedynczej dawki całkowity klirens teriflunomidu wynosił 30,5 ml/h.⁸

Procedura przyspieszonej eliminacji

Eliminacja teriflunomidu z krążenia może zostać przyspieszona po podaniu cholestyraminy lub węgla aktywowanego. Mechanizm tego działania polega prawdopodobnie na przerwaniu procesów wchłaniania zwrotnego leku na poziomie jelit.⁹

Badania stężenia teriflunomidu prowadzone podczas 11-dniowej procedury mającej na celu przyspieszenie eliminacji wykazały, że następujące schematy postępowania skutecznie przyspieszały eliminację leku:

• Cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę
• Cholestyramina w dawce 4 g trzy razy na dobę
• Węgiel aktywowany w dawce 50 g dwa razy na dobę

¹⁰

Wszystkie te schematy prowadziły do ponad 98% zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu, przy czym cholestyramina działała szybciej niż węgiel aktywowany. Po przerwaniu stosowania teriflunomidu i zastosowaniu cholestyraminy w dawce 8 g trzy razy na dobę, stężenie leku w osoczu zmniejszało się w następujący sposób:

• o 52% na koniec pierwszej doby
• o 91% na koniec trzeciej doby
• o 99,2% na koniec siódmej doby
• o 99,9% po upływie 11 doby

¹¹

Wybór między tymi trzema procedurami eliminacji powinien zależeć od tolerancji pacjenta. Jeżeli cholestyramina w dawce 8 g trzy razy na dobę nie jest dobrze tolerowana, można zastosować cholestyraminę w dawce 4 g trzy razy na dobę. Alternatywnie można zastosować węgiel aktywowany, przy czym nie muszą to być kolejne 11 dni, chyba że wystąpiła potrzeba szybkiego zmniejszenia stężenia teriflunomidu w osoczu.¹²

Liniowość farmakokinetyki

Ekspozycja ogólnoustrojowa na teriflunomid wzrasta proporcjonalnie do dawki po jego doustnym podaniu w zakresie dawek od 7 mg do 14 mg. Ten liniowy charakter farmakokinetyki teriflunomidu umożliwia przewidywanie stężeń leku w zależności od dawki.¹³

Właściwości w szczególnych grupach pacjentów

Płeć i wiek

Analiza farmakokinetyki populacyjnej (PopPK) wykazała kilka źródeł zmienności międzyosobniczej u zdrowych uczestników i pacjentów z MS, takich jak: wiek, masa ciała, płeć, rasa, a także stężenie albuminy i bilirubiny. Wpływ tych czynników pozostaje jednak ograniczony i nie przekracza 31%.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy jednak podkreślić, że teriflunomid jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

Ciężkie zaburzenia czynności nerek nie miały wpływu na parametry farmakokinetyczne teriflunomidu. Z tego powodu nie oczekuje się konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka teriflunomidu była badana również w populacji pediatrycznej. Wyniki wskazują, że:

• U dzieci i młodzieży o masie ciała >40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania.
• U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (na podstawie ograniczonych danych klinicznych i symulacji) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.

^{40 kg leczonych dawką 14 mg raz na dobę, ekspozycja w stanie stacjonarnym mieściła się w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych według tego samego schematu dawkowania. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg leczenie dawką 7 mg raz na dobę (w oparciu o ograniczone dane kliniczne i symulacje) prowadziło do ekspozycji w stanie stacjonarnym w zakresie obserwowanym u dorosłych pacjentów leczonych dawką wynoszącą 14 mg raz na dobę.”>17}

Zaobserwowane minimalne stężenia w stanie stacjonarnym były wysoce zróżnicowane między osobami, podobnie jak obserwowano to u dorosłych pacjentów z MS.¹⁸