Działania niepożądane
Teriflunomid

Działania niepożądane substancji teriflunomid

Teriflunomid jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym (ang. Relapsing Multiple Sclerosis, RMS). Jest głównym metabolitem leflunomidu, leku stosowanego w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów oraz łuszczycowego zapalenia stawów. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis działań niepożądanych związanych ze stosowaniem teriflunomidu, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych zagrożeń zdrowotnych.¹

Najczęściej występujące działania niepożądane

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg są: ból głowy (15,7%), biegunka (13,6%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (15%), nudności (10,7%) oraz łysienie/nadmierne wypadanie włosów (13,5%). W większości przypadków te działania niepożądane mają charakter łagodny lub umiarkowany, są przemijające i rzadko prowadzą do przerwania leczenia.²

Szczegółowa analiza działań niepożądanych

Wpływ na skórę i włosy

Łysienie (nadmierne wypadanie włosów) było zgłaszane jako przerzedzenie włosów, zmniejszenie gęstości włosów i wypadanie włosów, powiązane lub nie ze zmianą struktury włosów. Problem ten dotyczył 13,9% pacjentów przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg w porównaniu do 5,1% pacjentów przyjmujących placebo. W większości przypadków opisywano to jako łysienie rozproszone lub uogólnione na powierzchni owłosionej skóry głowy (nie zgłaszano całkowitej utraty włosów). Występowało ono najczęściej w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało u 121 z 139 (87,1%) pacjentów stosujących teriflunomid w dawce 14 mg. Z powodu łysienia leczenie przerwało 1,3% pacjentów w grupie otrzymującej teriflunomid 14 mg, natomiast w grupie przyjmującej placebo było to 0,1% pacjentów.³

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych związanych z jego stosowaniem. Są to poważne działania niepożądane, które mogą prowadzić do hospitalizacji lub zagrażać życiu pacjenta.⁴

U niektórych pacjentów odnotowano także przypadki łuszczycy, w tym łuszczycy krostkowej. W badaniach kontrolowanych placebo częstość występowania łuszczycy wynosiła odpowiednio 0,3% w grupie przyjmującej placebo, 0,3% w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 7 mg i 0,4% w grupie przyjmującej teriflunomid w dawce 14 mg.⁵

Wpływ na wątrobę

Podczas badań kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Poniżej przedstawiono dane dotyczące zwiększenia aktywności AlAT w odniesieniu do stanu wyjściowego:⁶

Łagodne zwiększenie aktywności aminotransferaz, mniejsze lub równe trzykrotnej wartości górnej granicy normy (GGN), występowało częściej w grupach leczonych teriflunomidem w porównaniu do placebo. Częstość występowania zwiększonych wartości przekraczających trzykrotnie wartość GGN oraz większych była podobna w różnych grupach leczenia. Takie zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia i ustępowało po jego przerwaniu. Czas powrotu do zakresu prawidłowych wartości mieścił się w przedziale od kilku miesięcy do kilku lat.⁷

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu, u pacjentów raportowano również przypadki ostrego zapalenia wątroby oraz polekowego uszkodzenia wątroby (DILI), które należą do poważnych działań niepożądanych.⁸

Wpływ na układ krwionośny i hematologiczny

Stosowanie teriflunomidu może mieć wpływ na ciśnienie tętnicze krwi. Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów ustalono, co następuje:⁹

• skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >140 mm Hg u 19,9% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 15,5% pacjentów otrzymujących placebo;
• skurczowe ciśnienie tętnicze wynosiło >160 mm Hg u 3,8% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 2,0% pacjentów otrzymujących placebo;
• rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosiło >90 mm Hg u 21,4% pacjentów otrzymujących teriflunomid w dawce 14 mg/dobę w porównaniu do 13,6% pacjentów otrzymujących placebo.¹⁰

W badaniach kontrolowanych placebo z teriflunomidem, z udziałem dorosłych pacjentów, zaobserwowano zmniejszenie liczby białych krwinek (<15% w odniesieniu do wartości wyjściowych, głównie zmniejszenie liczby neutrofili i limfocytów), jednakże większy spadek zaobserwowano tylko u niektórych pacjentów. Zmniejszenie średniej liczby w stosunku do wartości wyjściowej, wystąpiło podczas pierwszych 6 tygodni, a następnie ustabilizowało się w czasie leczenia, ale na niższym poziomie (mniej niż 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej). Wpływ na czerwone krwinki (<2%) i płytki krwi (<10%) był mniejszy.¹¹

U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano także przypadki neutropenii, niedokrwistości oraz łagodnej małopłytkowości (liczba płytek <100G/L).¹²

Wpływ na układ nerwowy

Podczas badań kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, neuropatia obwodowa uwzględniająca zarówno polineuropatię, jak i mononeuropatię (np. zespół cieśni nadgarstka) była zgłaszana częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid niż u pacjentów otrzymujących placebo. Podczas kluczowych badań kontrolowanych placebo, częstość występowania neuropatii obwodowej potwierdzonej przez badania przewodnictwa nerwowego wynosiła 1,9% (17 z 898 pacjentów) przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg, w porównaniu do 0,4% (czterech z pacjentów z 898 pacjentów) otrzymujących placebo. Leczenie zostało przerwane u pięciu pacjentów z neuropatią obwodową przyjmujących teriflunomid w dawce 14 mg. Powrót do normy po zaprzestaniu leczenia został zgłoszony przez czterech z tych pacjentów.¹³

Ponadto, u pacjentów leczonych teriflunomidem zgłaszano także inne objawy neurologiczne, takie jak parestezje (uczucie mrowienia, drętwienia), rwę kulszową, przeczulicę oraz nerwoból.¹⁴

Wpływ na układ pokarmowy

Do najczęstszych działań niepożądanych ze strony układu pokarmowego należą biegunka (13,6%) i nudności (10,7%). Odnotowano również przypadki wymiotów, bólu w nadbrzuszu oraz bólu zęba.¹⁵

Po wprowadzeniu teriflunomidu do obrotu u osób dorosłych stosujących ten lek rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki, w tym martwiczego zapalenia trzustki i torbieli trzustki. Podczas leczenia teriflunomidem mogą wystąpić działania niepożądane związane z trzustką, które mogą prowadzić do hospitalizacji i/lub wymagać leczenia naprawczego.¹⁶

Szczególnie niepokojące są przypadki zapalenia trzustki u dzieci i młodzieży. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (166 pacjentów: 109 w grupie teriflunomidu i 57 w grupie placebo) w podwójnie zaślepionej fazie badania, zgłoszono przypadki zapalenia trzustki u 1,8% (2/109) pacjentów leczonych teriflunomidem, w porównaniu z brakiem zgłoszeń takich przypadków w grupie placebo. Jedno z tych zdarzeń doprowadziło do hospitalizacji i wymagało leczenia naprawczego.¹⁷

Wpływ na układ oddechowy

U pacjentów leczonych teriflunomidem odnotowano przypadki śródmiąższowej choroby płuc oraz nadciśnienia płucnego, które są rzadkimi, ale poważnymi działaniami niepożądanymi.¹⁸

Infekcje

W badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dorosłych pacjentów, nie obserwowano zwiększenia liczby ciężkich zakażeń w trakcie stosowania teriflunomidu w dawce 14 mg (2,7%), w porównaniu z placebo (2,2%). Ciężkie zakażenia oportunistyczne wystąpiły u 0,2% w każdej z grup. Ciężkie zakażenia z posocznicą włącznie, czasami śmiertelne, opisywano po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.¹⁹

Do najczęściej zgłaszanych infekcji u pacjentów leczonych teriflunomidem należą: grypa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, zapalenie gardła, zapalenie pęcherza moczowego, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, opryszczka wargowa, zakażenie zęba, zapalenie krtani oraz grzybica stóp.²⁰

Reakcje nadwrażliwości

U pacjentów stosujących teriflunomid zgłaszano łagodne reakcje alergiczne oraz reakcje nadwrażliwości (natychmiastowe lub opóźnione), w tym reakcje anafilaktyczne i obrzęk naczynioruchowy.²¹

Inne istotne działania niepożądane

Inne istotne działania niepożądane związane ze stosowaniem teriflunomidu obejmują:

• Zaburzenia psychiczne: lęk²²
• Zaburzenia serca: kołatanie serca²³
• Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: ból mięśniowo-szkieletowy, ból mięśni, ból stawów²⁴
• Zaburzenia nerek i dróg moczowych: częstomocz²⁵
• Zaburzenia układu rozrodczego: obfite miesiączkowanie²⁶
• Zaburzenia ogólne: ból, astenia (osłabienie)²⁷
• Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: dyslipidemia²⁸

Dodatkowe niebezpieczeństwa u populacji pediatrycznej

Profil bezpieczeństwa obserwowany u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) otrzymujących codziennie teriflunomid był ogólnie zbliżony do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak niektóre działania niepożądane były częściej zgłaszane u dzieci i młodzieży niż u dorosłych:²⁹

• Łysienie zgłoszono u 22,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 12,3% u pacjentów otrzymujących placebo³⁰
• Zakażenia zgłoszono u 66,1% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 45,6% u pacjentów przyjmujących placebo. Wśród nich zapalenie jamy nosowo-gardłowej oraz zakażenia górnych dróg oddechowych zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących teriflunomid³¹
• Zwiększenie aktywności CPK (kinazy kreatynowej) zgłoszono u 5,5% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 0% u pacjentów otrzymujących placebo. Większość przypadków była związana z udokumentowanymi ćwiczeniami fizycznymi³²
• Parestezje zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo³³
• Ból brzucha zgłoszono u 11,0% pacjentów leczonych teriflunomidem w porównaniu do 1,8% u pacjentów otrzymujących placebo³⁴

Tabela działań niepożądanych

Poniżej przedstawiona jest tabela działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu teriflunomidu, wraz z częstością ich występowania i krótkim opisem. Częstość występowania zdefiniowano zgodnie z następującą konwencją:

Wnioski i zalecenia dla lekarzy

Teriflunomid jest skutecznym lekiem w terapii stwardnienia rozsianego o przebiegu rzutowym, jednak jego stosowanie wiąże się z ryzykiem wystąpienia licznych działań niepożądanych. Większość z nich ma charakter łagodny lub umiarkowany, jednak niektóre mogą być poważne i zagrażać życiu pacjenta.

Zaleca się:

• Dokładne monitorowanie pacjenta podczas leczenia teriflunomidem, ze szczególnym uwzględnieniem parametrów wątrobowych, morfologii krwi oraz ciśnienia tętniczego
• Zwrócenie szczególnej uwagi na pierwsze 6 miesięcy terapii, kiedy to występuje najwięcej działań niepożądanych
• Poinformowanie pacjenta o możliwych działaniach niepożądanych i konieczności zgłaszania wszelkich niepokojących objawów
• Zachowanie szczególnej ostrożności u dzieci i młodzieży ze względu na zwiększone ryzyko niektórych działań niepożądanych, zwłaszcza zapalenia trzustki
• W przypadku wystąpienia ciężkich działań niepożądanych rozważenie przerwania leczenia i zastosowania procedury przyspieszonej eliminacji teriflunomidu z organizmu

Należy pamiętać, że po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.³⁵