Właściwości farmakodynamiczne
Kaptopryl

Mechanizm działania kaptoprylu

Kaptopryl jest wysoce wybiórczym, konkurencyjnym inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitorem ACE), należącym do grupy farmakologicznej oznaczonej kodem ATC: C09AA01. Jego podstawowe działanie polega na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron.^{1 2}

Działanie na układ renina-angiotensyna-aldosteron

Proces fizjologiczny, w który ingeruje kaptopryl, rozpoczyna się od reniny – endogennego enzymu wytwarzanego przez nerki i uwalnianego do krwiobiegu. Renina przekształca angiotensynogen w nieczynny dekapeptyd – angiotensynę I. Następnie enzym konwertujący angiotensynę (peptydylodipeptydaza) przekształca angiotensynę I do angiotensyny II. Ta ostatnia wykazuje silne działanie kurczące naczynia, prowadzi do zwężania naczyń tętniczych i zwiększenia ciśnienia krwi, a także pobudza nadnercza do wydzielania aldosteronu.^{3 4}

Zahamowanie ACE przez kaptopryl powoduje zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu, co prowadzi do:

• Zmniejszenia działania zwężającego naczynia
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Możliwego niewielkiego zwiększenia stężenia potasu w surowicy, przy jednoczesnej utracie sodu i wody^{5 6}

Dodatkowo zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny prowadzi do zwiększenia aktywności reninowej osocza.^{7 8}

Wpływ na układ kalikreina-kinina

Inne ważne działanie enzymu konwertującego polega na rozkładzie bradykininy, substancji o silnych właściwościach rozszerzających naczynia, do nieczynnych metabolitów. Zahamowanie ACE przez kaptopryl prowadzi więc do zwiększenia aktywności układu kalikreina-kinina zarówno w osoczu, jak i w tkankach, co przyczynia się do rozszerzenia naczyń obwodowych przez aktywację układu prostaglandyn. Ten mechanizm nie tylko wspomaga hipotensyjne działanie inhibitorów ACE, ale również może być odpowiedzialny za niektóre działania niepożądane.^{9 10}

Efekty farmakodynamiczne

Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi

Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego po podaniu kaptoprylu występuje zazwyczaj po 60-90 minutach od doustnego przyjęcia pojedynczej dawki. Czas działania hipotensyjnego jest zależny od zastosowanej dawki. Pełny efekt terapeutyczny może wymagać kilkutygodniowego leczenia, ponieważ obniżanie ciśnienia może następować stopniowo.^{11 12}

Działanie przeciwnadciśnieniowe kaptoprylu pojawiało się zwykle po około 15-30 minutach od doustnego przyjęcia leku. U większości pacjentów działanie hipotensyjne utrzymuje się nawet podczas długotrwałego leczenia przy stosowaniu zalecanych dawek dobowych. Czasowe zaprzestanie przyjmowania kaptoprylu nie powoduje szybkiego, nadmiernego zwiększenia ciśnienia krwi (tzw. efektu „z odbicia”).^{13 14}

U pacjentów z nadciśnieniem kaptopryl powoduje obniżenie ciśnienia krwi zarówno w pozycji stojącej, jak i leżącej, bez istotnego wpływu na częstość akcji serca czy na zatrzymanie wody i sodu.^{15 16}

Działanie obniżające ciśnienie kaptoprylu i tiazydowych leków moczopędnych sumuje się, co pozwala na uzyskanie lepszej kontroli ciśnienia tętniczego.^{17 18}

Wpływ na hemodynamikę

Badania hemodynamiczne wykazały, że kaptopryl powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Zazwyczaj nie obserwuje się istotnych klinicznie zmian przepływu osocza przez nerki ani wskaźnika przesączania kłębuszkowego.^{19 20}

U pacjentów z niewydolnością serca, badania hemodynamiczne wykazały, że kaptopryl:

• Zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
• Zwiększa pojemność żylną
• Zmniejsza obciążenie wstępne i następcze (co manifestuje się zmniejszeniem ciśnienia napełniania komory)
• Zwiększa pojemność minutową serca
• Poprawia wskaźnik sercowy
• Poprawia wydolność wysiłkową^{21 22}

Wpływ na przerost lewej komory

Leczenie nadciśnienia tętniczego kaptoprylem prowadzi również do zmniejszenia przerostu lewej komory serca, co stanowi istotną korzyść kliniczną u pacjentów obciążonych ryzykiem sercowo-naczyniowym.^{23 24}

Skuteczność kliniczna

Zawał mięśnia sercowego

W zakrojonym na szeroką skalę badaniu kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF ≤ 40%) po zawale mięśnia sercowego, wykazano, że kaptopryl (rozpoczęcie podawania między 3. a 16. dobą po zawale):

• Wydłużał czas przeżycia
• Zmniejszał śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Opóźniał rozwój objawowej niewydolności serca
• Zmniejszał potrzebę hospitalizacji na skutek niewydolności serca
• Zmniejszał liczbę ponownych zawałów mięśnia sercowego
• Zmniejszał potrzebę przeprowadzania zabiegów rewaskularyzacji serca
• Redukował potrzebę stosowania dodatkowych leków, w tym moczopędnych i/lub glikozydów naparstnicy, lub potrzebę zwiększenia ich dawki^{25 26}

Kolejne badanie kontrolowane placebo, z udziałem pacjentów po zawale mięśnia sercowego, wykazało, że kaptopryl podany w ciągu 24 godzin od zawału i stosowany przez miesiąc, znamiennie zmniejszał ogólną śmiertelność po 5 tygodniach w porównaniu do placebo. Co istotne, korzystny wpływ kaptoprylu na śmiertelność całkowitą utrzymywał się nawet po roku leczenia.^{27 28}

Nie stwierdzono danych wskazujących na niekorzystny wpływ leku na wczesną śmiertelność w pierwszym dniu leczenia. Kaptopryl wykazuje działanie kardioprotekcyjne niezależnie od wieku i płci pacjenta, lokalizacji zawału oraz jednoczesnego stosowania innych leków o potwierdzonej skuteczności w okresie po zawale (leki trombolityczne, leki β-adrenolityczne, kwas acetylosalicylowy).^{29 30}

Nefropatia cukrzycowa

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z cukrzycą insulinozależną (typ I) i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez (dopuszczalne było jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnadciśnieniowych w celu normalizacji ciśnienia tętniczego), kaptopryl wykazał znaczące korzyści kliniczne:

• Znamiennie wydłużał (o 51%) czas do podwojenia wyjściowego stężenia kreatyniny w porównaniu do placebo
• Znacząco zmniejszał częstość występowania schyłkowej niewydolności nerek (dializoterapia, przeszczepienie nerki) lub zgonu
• U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią, stosowanie kaptoprylu zmniejszało wydalanie albumin w ciągu dwóch lat^{31 32}

Wpływ kaptoprylu na zachowanie czynności nerek stanowi uzupełnienie korzyści osiąganych w wyniku obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.^{33 34}

Ograniczenia podwójnej terapii układu renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.^{35 36}

Grupy pacjentów w tych badaniach obejmowały:

• Badanie ONTARGET: pacjenci z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D: pacjenci z cukrzycą typu 2 oraz z nefropatią cukrzycową^{37 38}

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia^{39 40}

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczone wyniki mają znaczenie w przypadku wszystkich inhibitorów ACE (w tym kaptoprylu) oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.^{41 42}

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.^{43 44}

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek^{45 46}