Właściwości farmakokinetyczne
Gemcytabina

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny

Właściwości farmakokinetyczne gemcytabiny zostały ocenione w 7 badaniach klinicznych z udziałem 353 pacjentów, w tym 121 kobiet oraz 232 mężczyzn, w wieku od 29 do 79 lat. U około 45% uczestników badań zdiagnozowano niedrobnokomórkowego raka płuca, natomiast u 35% raka trzustki. Analizę parametrów farmakokinetycznych przeprowadzono po podaniu dawek w zakresie od 500 do 2592 mg/m² w infuzjach trwających od 0,4 do 1,2 godziny.¹

Stężenie w osoczu

Maksymalne stężenie gemcytabiny w osoczu, mierzone w ciągu 5 minut po zakończeniu infuzji, wynosiło od 3,2 μg/ml do 45,50 μg/ml. Po podaniu dawki 1000 mg/m² pc. w 30-minutowej infuzji, stężenie związku macierzystego w osoczu utrzymuje się powyżej 5 μg/ml przez około 30 minut po zakończeniu infuzji, a następnie przez kolejną godzinę pozostaje większe niż 0,4 μg/ml.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji środkowego przedziału dla gemcytabiny wykazuje zróżnicowanie ze względu na płeć i wynosi 12,4 l/m² pc. u kobiet oraz 17,5 l/m² pc. u mężczyzn, przy znacznej zmienności osobniczej na poziomie 91,9%. Objętość dystrybucji przedziału obwodowego jest natomiast niezależna od płci i wynosi 47,4 l/m² pc. Wiązanie gemcytabiny z białkami osocza uważa się za nieistotne klinicznie.³

Okres półtrwania gemcytabiny waha się od 42 do 94 minut i jest zależny od wieku oraz płci pacjenta. Przy zalecanym schemacie dawkowania, substancja powinna być całkowicie wydalona z organizmu w czasie od 5 do 11 godzin licząc od rozpoczęcia infuzji. Istotną obserwacją jest brak kumulacji leku w organizmie przy podawaniu raz w tygodniu.⁴

Metabolizm

Gemcytabina podlega szybkiej biotransformacji przez deaminazę cytydyny obecną w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach organizmu. W wyniku wewnątrzkomórkowego metabolizmu gemcytabiny powstają jej pochodne fosforanowe: monofosforan (dFdCMP), difosforan (dFdCDP) oraz trifosforan (dFdCTP). Za aktywne metabolity uważa się di- i trifosforan gemcytabiny. Co istotne, metabolitów wewnątrzkomórkowych nie wykrywa się w osoczu ani w moczu.⁵

Głównym metabolitem gemcytabiny jest 2′-deoksy-2′,2′-difluorourydyna (dFdU), który występuje w osoczu i moczu, ale nie wykazuje aktywności biologicznej.⁶

Kinetyka trifosforanu gemcytabiny (dFdCTP)

Trifosforan gemcytabiny (dFdCTP) można wykryć w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Stężenie wewnątrzkomórkowe tego metabolitu wykazuje proporcjonalność do podanej dawki gemcytabiny w zakresie od 35 do 350 mg/m² pc. w 30-minutowej infuzji, osiągając wartości w stanie stacjonarnym od 0,4 do 5 μg/ml. Istotną obserwacją jest fakt, że stężenia trifosforanu nie zwiększają się, gdy stężenie gemcytabiny w osoczu przekracza 5 μg/ml, co sugeruje wysycenie wewnątrzkomórkowych zasobów tego metabolitu. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji dla dFdCTP wynosi od 0,7 do 12 godzin.⁷

Kinetyka dFdU

Maksymalne stężenie głównego metabolitu dFdU w osoczu (mierzone w 3-15 minut po zakończeniu 30-minutowej infuzji dawki 1000 mg/m² pc.) osiąga wartości od 28 do 52 μg/ml. Po cotygodniowym podawaniu produktu, najmniejsze stężenie dFdU w osoczu wynosi od 0,07 do 1,12 μg/ml, bez objawów kumulacji metabolitu w organizmie.⁸

Zmiany stężeń dFdU w osoczu odpowiadają trójfazowej krzywej eliminacji, przy czym średni okres półtrwania w fazie końcowej wynosi 65 godzin (zakres od 33 do 84 godzin). Przekształcenie gemcytabiny w dFdU jest bardzo wydajne i wynosi od 91% do 98%.⁹

Parametry farmakokinetyczne dFdU przedstawiają się następująco:

• Średnia objętość dystrybucji przedziału środkowego: 18 l/m² pc. (zakres od 11 do 22 l/m² pc.)
• Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VSS): 150 l/m² pc. (zakres od 96 do 228 l/m² pc.)
• Przenikanie do tkanek: znaczne
• Średni klirens: 2,5 l/h/m² pc. (zakres od 1 do 4 l/h/m² pc.)
• Wydalanie z moczem: całkowite

¹⁰

Eliminacja

Klirens układowy gemcytabiny wykazuje zmienność w zakresie od 29,2 l/h/m² pc. do 92,2 l/h/m² pc. i jest zależny od płci oraz wieku pacjenta (zmienność osobnicza wynosi 52,2%). U kobiet klirens jest około 25% mniejszy niż u mężczyzn. Mimo dużego tempa eliminacji, klirens wykazuje tendencję do zmniejszania się wraz z wiekiem zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Co istotne, mniejsze wartości klirensu u kobiet i mężczyzn po podaniu standardowej dawki 1000 mg/m² pc. w 30-minutowej infuzji nie stanowią wskazania do zmniejszenia dawki gemcytabiny.¹¹

Wydalanie gemcytabiny przez nerki w postaci niezmienionej jest niewielkie i wynosi mniej niż 10% podanej dawki. Klirens nerkowy kształtuje się w zakresie od 2 do 7 l/h/m² pc.¹²

W ciągu tygodnia po podaniu, 92-98% podanej dawki gemcytabiny jest wydalane z organizmu, z czego 99% w moczu, głównie w postaci metabolitu dFdU, a jedynie 1% z kałem.¹³

Interakcje farmakokinetyczne

Gemcytabina w skojarzeniu z paklitakselem

Leczenie skojarzone gemcytabiną i paklitakselem nie wpływa na farmakokinetykę żadnego z tych leków. Nie obserwuje się zmian w parametrach farmakokinetycznych podczas równoczesnego stosowania obu substancji.¹⁴

Gemcytabina w skojarzeniu z karboplatyną

Jednoczesne stosowanie gemcytabiny z karboplatyną nie zmienia parametrów farmakokinetycznych gemcytabiny. Nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Łagodna i umiarkowana niewydolność nerek (klirens kreatyniny od 30 do 80 ml/min) nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę gemcytabiny. Nie wykazano klinicznie znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych u pacjentów z lekkim do umiarkowanego upośledzeniem funkcji nerek.¹⁶