Interakcje
Bosutynib

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Bosutynib, jako substancja aktywna, podlega licznym interakcjom z innymi produktami leczniczymi, co wynika głównie z jego metabolizmu oraz wpływu na różne układy enzymatyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące najważniejszych interakcji oraz ich znaczenia klinicznego.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na bosutynib

Inhibitory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z silnymi inhibitorami CYP3A powinno być unikane ze względu na znaczący wzrost stężenia bosutynibu w osoczu. Do grupy silnych inhibitorów CYP3A należą m.in.: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, mibefradyl, indynawir, lopinawir/rytonawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, boceprewir, telaprewir oraz produkty zawierające grejpfruty (w tym sok grejpfrutowy).²

Równie istotne jest unikanie równoczesnego stosowania bosutynibu z inhibitorami CYP3A o średniej sile działania, takimi jak flukonazol, cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, werapamil, amprenawir, atazanawir, darunawir/rytonawir, fosamprenawir, aprepitant, kryzotynib czy imatynib, ze względu na wzrost stężenia bosutynibu.³

W przypadku stosowania bosutynibu z łagodnymi inhibitorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność. Jeśli to możliwe, do leczenia skojarzonego zaleca się wybór produktu leczniczego, który nie hamuje enzymu CYP3A lub ma minimalny potencjał hamujący.⁴

Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.⁵

Badania kliniczne potwierdzają znaczący wpływ inhibitorów CYP3A na farmakokinetykę bosutynibu:

• U 24 zdrowych ochotników równoczesne podanie na czczo 5 dobowych dawek 400 mg ketokonazolu (silny inhibitor CYP3A) z jedną dawką 100 mg bosutynibu spowodowało 5,2-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 8,6-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w osoczu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.⁶
• W badaniu 20 zdrowych ochotników równoczesne podanie po posiłku jednej dawki 125 mg aprepitantu (inhibitor CYP3A o średniej sile działania) z jedną dawką 500 mg bosutynibu spowodowało 1,5-krotne zwiększenie wartości Cmax bosutynibu oraz 2,0-krotne zwiększenie wartości AUC bosutynibu w porównaniu z podaniem samego bosutynibu.⁷

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie bosutynibu z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak karbamazepina, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub induktorami CYP3A o średniej sile działania (np. bozentanem, efawirenzem, etrawiryną, modafinilem, nafcyliną) prowadzi do znacznego zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu i należy tego unikać.⁸

Z powodu dużego zmniejszenia ekspozycji na bosutynib występującego podczas równoczesnego podawania bosutynibu z ryfampicyną, mało prawdopodobne jest, aby zwiększenie dawki bosutynibu podawanego w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A lub induktorami o średniej sile działania mogło wystarczająco zrekompensować zmniejszenie ekspozycji.⁹

W przypadku konieczności równoczesnego stosowania bosutynibu z łagodnymi induktorami CYP3A należy zachować szczególną ostrożność.¹⁰

Badania kliniczne potwierdzają istotny wpływ induktorów CYP3A na farmakokinetykę bosutynibu:

• Po równoczesnym podawaniu jednej dawki bosutynibu z 6 dobowymi dawkami 600 mg ryfampicyny 24 zdrowym osobom po posiłku, ekspozycja na bosutynib (Cmax i AUC w osoczu) zmniejszyła się odpowiednio do 14% i 6% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko 500 mg bosutynibu.¹¹

Inhibitory pompy protonowej

W przypadku równoczesnego podawania bosutynibu z inhibitorami pompy protonowej należy zachować szczególną ostrożność. Ze względu na zależną od pH rozpuszczalność bosutynibu, zaleca się rozważenie stosowania krótko działających produktów zobojętniających zamiast inhibitorów pompy protonowej.¹²

W miarę możliwości należy również rozdzielić w czasie podanie bosutynibu i produktów zobojętniających (np. bosutynib przyjmować rano, a środki zobojętniające – wieczorem).¹³

W warunkach in vitro bosutynib wykazuje zależną od pH rozpuszczalność w wodzie. Badania kliniczne wykazały, że po równoczesnym podawaniu doustnie jednej dawki bosutynibu (400 mg) z wieloma dawkami lanzoprazolu (60 mg) 24 zdrowym osobom będącym na czczo, wartości Cmax i AUC bosutynibu zmniejszyły się odpowiednio do 54% i 74% w stosunku do wartości uzyskanych po podaniu tylko bosutynibu (400 mg).¹⁴

Wpływ bosutynibu na inne produkty lecznicze

Badania kliniczne oraz in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu bosutynibu na metabolizm innych leków:

Brak istotnego klinicznie hamowania P-gp

Badanie przeprowadzone u 27 zdrowych ochotników, którym równocześnie podano po posiłku jedną dawkę 500 mg bosutynibu z jedną dawką 150 mg eteksylanu dabigatranu w postaci mezylanu (substrat glikoproteiny P [P-gp]), wykazało, że bosutynib nie powodował zwiększenia wartości Cmax ani AUC dabigatranu w osoczu w porównaniu z podaniem tylko eteksylanu dabigatranu. Wyniki tego badania wskazują, że bosutynib nie wykazuje znaczącego klinicznie hamowania P-gp.¹⁵

Mały wpływ na inne enzymy i transportery

Badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku indukcji przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 wystąpiły jakiekolwiek interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.¹⁶

Podobnie, badania in vitro wskazują, że mało prawdopodobne jest, aby w wyniku hamowania przez bosutynib metabolizmu produktów leczniczych będących substratami CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 lub CYP3A4/5 wystąpiły istotne klinicznie interakcje między lekami podawanymi w dawkach terapeutycznych.¹⁷

W badaniach in vitro wykazano, że bosutynib ma słabą zdolność hamowania aktywności białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein, układowo), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP, ang. organic anion transporting polypeptide) OATP1B1 i OATP1B3, nośników anionów organicznych (OAT, ang. organic anion transporter) OAT1 i OAT3 oraz nośnika kationów organicznych (OCT, ang. organic cation transporter) OCT2, ale może mieć zdolność hamowania BCRP w przewodzie pokarmowym i OCT1.¹⁸

Interakcje z produktami wydłużającymi odstęp QT

Należy zachować ostrożność podczas stosowania bosutynibu u pacjentów, u których występowało lub może wystąpić wydłużenie odstępu QT, w tym pacjentów przyjmujących:

• przeciwarytmiczne produkty lecznicze, takie jak amiodaron, dyzopiramid, prokainamid, chinidyna i sotalol
• inne produkty lecznicze mogące wydłużyć odstęp QT, takie jak chlorochina, halofantryna, klarytromycyna, domperidon, haloperydol, metadon i moksyfloksacyna¹⁹

Interakcje bosutynibu z alkoholem

W dostępnej dokumentacji produktu leczniczego zawierającego bosutynib brak jest bezpośrednich informacji dotyczących interakcji tej substancji z alkoholem. Jednakże, należy zwrócić uwagę na fakt, że bosutynib jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4, a spożywanie alkoholu może wpływać na aktywność tych enzymów.

Ponadto, zarówno bosutynib, jak i alkohol, mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, co może prowadzić do kumulacji efektów niepożądanych. Dlatego też, zaleca się zachowanie ostrożności i unikanie spożywania alkoholu podczas terapii bosutynibem.

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas leczenia bosutynibem

Ze względu na potencjalne ryzyko zwiększonej hepatotoksyczności, pacjentom leczonym bosutynibem zaleca się:

• Ograniczenie lub unikanie spożywania alkoholu podczas terapii
• Regularne monitorowanie funkcji wątroby podczas leczenia, szczególnie w przypadku osób spożywających alkohol
• Konsultację z lekarzem prowadzącym przed spożyciem alkoholu

Tabela interakcji bosutynibu z innymi produktami leczniczymi