Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Bosutynib

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania bosutynibu

Bosutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej BCR-ABL stosowanym w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Terapia z zastosowaniem bosutynibu wymaga szczególnej uwagi ze względu na profil bezpieczeństwa i potencjalne zagrożenia związane z jego stosowaniem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności i specjalnych ostrzeżeń, które należy wziąć pod uwagę podczas leczenia pacjentów bosutynibem.¹

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy, tj. aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Do podwyższenia aktywności tych enzymów dochodzi najczęściej na wczesnym etapie terapii. U ponad 80% pacjentów, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz dowolnego stopnia, pierwsze takie zdarzenie miało miejsce w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia.²

Monitorowanie czynności wątroby

Zaleca się wykonywanie testów czynnościowych wątroby:

• przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• raz w miesiącu przez pierwsze 3 miesiące terapii
• następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi³

Postępowanie w przypadku podwyższenia aktywności enzymów wątrobowych

W przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz należy:

• tymczasowo wstrzymać podawanie bosutynibu
• rozważyć zmniejszenie dawki po przywróceniu nasilenia zdarzenia niepożądanego do stopnia 1. lub stanu początkowego
• w razie konieczności przerwać całkowicie leczenie bosutynibem⁴

Szczególną uwagę należy zwrócić na jednoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny, które może stanowić wczesną oznakę polekowego uszkodzenia wątroby. W takich przypadkach pacjenta należy poddać odpowiedniemu leczeniu.⁵

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Biegunka i wymioty

Leczenie bosutynibem wiąże się z ryzykiem wystąpienia biegunki i wymiotów. U pacjentów z niedawnymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit należy zachować szczególną ostrożność i stosować bosutynib wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. Warto podkreślić, że pacjenci z takimi zaburzeniami byli wykluczeni z badań klinicznych.⁶

Postępowanie w przypadku biegunki i wymiotów

W przypadku wystąpienia biegunki lub wymiotów zaleca się:

• zastosowanie standardowego leczenia przeciwbiegunkowego lub przeciwwymiotowego
• uzupełnienie płynów
• w razie potrzeby czasowe wstrzymanie podawania bosutynibu
• rozważenie zmniejszenia dawki leku
• w ciężkich przypadkach rozważenie przerwania leczenia bosutynibem⁷

Ważna uwaga: Lek przeciwwymiotny domperidon może wydłużać odstęp QTc i wywoływać groźne arytmie typu „torsades de pointes”. Należy unikać jego jednoczesnego stosowania z bosutynibem. Domperidon można podać tylko wtedy, gdy inne leki przeciwwymiotne są nieskuteczne, ale wymaga to indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka oraz monitorowania pacjenta pod kątem wydłużenia odstępu QTc.⁸

Mielosupresja

Stosowanie bosutynibu wiąże się z ryzykiem wystąpienia mielosupresji, która może objawiać się niedokrwistością, neutropenią i małopłytkowością.⁹

Monitorowanie morfologii krwi

Zaleca się wykonywanie badania pełnej morfologii krwi:

• co tydzień przez pierwszy miesiąc leczenia
• następnie co miesiąc
• dodatkowo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi¹⁰

Postępowanie w przypadku mielosupresji

W przypadku wystąpienia mielosupresji zaleca się:

• tymczasowe wstrzymanie podawania bosutynibu
• zmniejszenie dawki
• w ciężkich przypadkach przerwanie leczenia bosutynibem¹¹

Zatrzymanie płynów

Leczenie bosutynibem może wiązać się z zatrzymaniem płynów w organizmie manifestującym się jako:

• wysięk osierdziowy
• wysięk opłucnowy
• obrzęk płuc
• obrzęki obwodowe¹²

Postępowanie w przypadku zatrzymania płynów

Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem zatrzymania płynów. W przypadku wystąpienia tego powikłania należy:

• zastosować standardowe leczenie
• rozważyć czasowe wstrzymanie podawania bosutynibu
• w razie potrzeby zmniejszyć dawkę leku
• w ciężkich przypadkach przerwać leczenie bosutynibem¹³

Zaburzenia trzustki

W trakcie stosowania bosutynibu zaobserwowano zwiększenie aktywności lipazy w surowicy. U pacjentów z wywiadem zapalenia trzustki należy zachować szczególną ostrożność.¹⁴

Jeśli zwiększeniu aktywności lipazy towarzyszą objawy brzuszne, należy:

• przerwać podawanie bosutynibu
• rozważyć wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych w celu wykluczenia zapalenia trzustki¹⁵

Zakażenia

Przyjmowanie bosutynibu może predysponować pacjentów do zakażeń:

• bakteryjnych
• grzybiczych
• wirusowych
• pierwotniakowych¹⁶

Potencjał proarytmiczny

W automatycznym odczycie EKG u pacjentów stosujących bosutynib stwierdzono wydłużenie odstępu QTc bez towarzyszących zaburzeń rytmu serca.¹⁷

Szczególne grupy pacjentów zagrożonych arytmią

Należy zachować szczególną ostrożność podczas podawania bosutynibu:

• pacjentom z wydłużeniem QTc w wywiadzie lub predysponowanym do tego
• pacjentom z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca, w tym:
  • niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego
  • zastoinową niewydolnością serca
  • dusznicą bolesną niestabilną
  • istotną klinicznie bradykardią
• pacjentom przyjmującym leki mogące wydłużać QTc (np. leki przeciwarytmiczne)¹⁸

Ważna uwaga: Współistniejąca hipokaliemia lub hipomagnezemia mogą dodatkowo nasilać działanie proarytmiczne.¹⁹

Monitorowanie QTc

Zaleca się:

• wykonanie wyjściowego elektrokardiogramu (EKG) przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• monitorowanie odstępu QTc w przypadkach wskazanych klinicznie
• wyrównanie hipokaliemii lub hipomagnezemii przed podaniem bosutynibu
• okresowe kontrolowanie stężenia potasu i magnezu w trakcie terapii²⁰

Zaburzenia czynności nerek

Leczenie bosutynibem może spowodować istotne klinicznie pogorszenie czynności nerek u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). W badaniach klinicznych obserwowano stopniowe zmniejszanie się w czasie szacunkowej wartości wskaźnika szybkości przesączania kłębuszkowego (eGFR).²¹

Zmniejszanie wartości eGFR w badaniach klinicznych

²²

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek

W związku z potencjalnym wpływem bosutynibu na czynność nerek:

• istotna jest ocena czynności nerek przed rozpoczęciem leczenia
• zaleca się staranne monitorowanie czynności nerek podczas leczenia, ze szczególną uwagą na pacjentów:
  • z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie
  • zagrożonych zaburzeniami czynności nerek
  • przyjmujących jednocześnie potencjalnie nefrotoksyczne leki, takie jak:
    • diuretyki
    • inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
    • antagoniści receptora angiotensyny
    • niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)²³

Dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że ekspozycja na bosutynib wzrasta u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dlatego zaleca się zmniejszenie dawki u tych pacjentów.²⁴

Ważne informacje:

• Pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 × GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML.
• Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu. ^{1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w momencie rozpoczęcia leczenia w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji (AUC). […] Istnieją bardzo ograniczone dane kliniczne (n = 3) dotyczące pacjentów z CML z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek otrzymujących zwiększoną dawkę 600 mg bosutynibu.”>25}

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego

W analizach farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że u pacjentów pochodzenia azjatyckiego występuje mniejszy klirens bosutynibu, co skutkuje większą ekspozycją na lek. W związku z tym pacjentów tych należy ściśle monitorować pod kątem działań niepożądanych, szczególnie w przypadku zwiększenia dawki.²⁶

Ciężkie reakcje skórne

Bosutynib może wywołać ciężkie reakcje skórne, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona
• toksyczna nekroliza naskórka

W przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji skórnej podczas leczenia bosutynibem, lek należy całkowicie odstawić.²⁷

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza, przed rozpoczęciem terapii bosutynibem zaleca się:

• skorygowanie istotnego klinicznie odwodnienia
• leczenie wysokiego stężenia kwasu moczowego²⁸

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu przez nich inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta.²⁹

Zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami zakażonymi HBV

W związku z ryzykiem reaktywacji zakażenia HBV zaleca się:

• wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia bosutynibem
• konsultację z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia HBV:
  • przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego w kierunku HBV (w tym u pacjentów z aktywną chorobą)
  • w przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku HBV w trakcie leczenia
• ścisłą obserwację nosicieli wirusa HBV wymagających leczenia bosutynibem pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia wirusem HBV:
  • przez cały okres leczenia
  • przez kilka miesięcy po jego zakończeniu³⁰

Nadwrażliwość na światło

Ze względu na ryzyko nadwrażliwości na światło związane z leczeniem bosutynibem należy:

• unikać narażenia na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania ultrafioletowego (UV) lub minimalizować taką ekspozycję
• poinstruować pacjentów o stosowaniu odpowiednich środków ochronnych, takich jak:
  • odzież ochronna
  • filtry przeciwsłoneczne o wysokim współczynniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)³¹

Interakcje z inhibitorami i induktorami CYP3A

Inhibitory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i inhibitorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zwiększenia stężenia bosutynibu w osoczu.³²

Zalecenia:

• Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A, jeśli jest to możliwe.
• Jeśli w trakcie leczenia bosutynibem konieczne jest podanie inhibitora CYP3A silnie działającego lub o średniej sile działania, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem lub zmniejszenie jego dawki.³³

Induktory CYP3A

Należy unikać równoczesnego stosowania bosutynibu i induktorów CYP3A silnie działających lub o średniej sile działania, ponieważ prowadzi to do zmniejszenia stężenia bosutynibu w osoczu.³⁴

Wpływ pożywienia

Należy unikać spożywania:

• produktów zawierających grejpfruty
• soku grejpfrutowego
• innych pokarmów hamujących CYP3A³⁵

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Bosutinib Stada i Bosutinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na każdą tabletkę o mocy 100 mg, 400 mg lub 500 mg. Pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie należy poinformować, że ten produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.³⁶