Właściwości farmakodynamiczne
Bosutynib

Właściwości farmakodynamiczne bosutynibu

Bosutynib jest substancją czynną należącą do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EA04. Substancja ta stanowi podstawę produktów leczniczych takich jak Bosutinib Stada i Bosutinib Zentiva dostępnych w dawkach 100 mg, 400 mg i 500 mg w postaci tabletek powlekanych.¹²

Mechanizm działania

Bosutynib należy do klasy farmakologicznej produktów leczniczych nazywanych inhibitorami kinazy. Wykazuje on działanie inhibicyjne wobec nieprawidłowej kinazy BCR-Abl, która jest kluczowym czynnikiem w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Badania modelowe potwierdzają, że bosutynib wiąże się specyficznie z domeną kinazy BCR-Abl, blokując jej aktywność enzymatyczną.³⁴

Poza hamowaniem aktywności kinazy BCR-Abl, bosutynib wykazuje również działanie inhibicyjne wobec kinaz z rodziny Src, w tym kinaz Src, Lyn oraz Hck. Co istotne, substancja ta charakteryzuje się minimalnym działaniem inhibicyjnym wobec receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF, ang. platelet-derived growth factor) oraz c-Kit, co może wpływać na profil bezpieczeństwa leku.⁵⁶

Bosutynib wykazuje również szerokie spektrum działania inhibicyjnego wobec innych kinaz, w tym:

• Receptorowych kinaz tyrozynowych c-Fms
• Kinaz EphA i B
• Kinaz z rodziny Trk
• Kinaz z rodziny Axl
• Kinaz z rodziny Tec
• Niektórych kinaz należących do rodziny ErbB
• Niereceptorowej kinazy tyrozynowej Csk
• Kinaz serynowo-treoninowych z rodziny Ste20
• 2 kinaz białkowych zależnych od kalmoduliny

⁷⁸

Aktywność in vitro i in vivo

W badaniach in vitro bosutynib wykazuje zdolność do hamowania proliferacji i przeżycia ustalonych linii komórkowych CML, linii komórkowych z chromosomem Ph+ oraz pobranych od pacjentów pierwotnych prymitywnych komórek CML. Jest to kluczowy mechanizm jego działania przeciwnowotworowego.⁹¹⁰

Szczególnie istotnym aspektem działania bosutynibu jest jego zdolność do pokonywania oporności na imatynib – zastosowanie bosutynibu powodowało inhibicję 16 z 18 postaci enzymu BCR-Abl opornych na imatynib ulegających ekspresji w liniach mysich komórek szpiku. To wskazuje na potencjalną skuteczność terapeutyczną u pacjentów wykazujących oporność na leczenie imatynibem.¹¹¹²

W modelach zwierzęcych in vivo leczenie bosutynibem skutkowało:

• Zmniejszeniem rozmiaru guzów CML rozwijających się u nagich myszy
• Hamowaniem wzrostu mysich guzów nowotworowych w szpiku wykazujących ekspresję postaci BCR-Abl opornych na imatynib

¹³¹⁴

Działanie farmakodynamiczne

Wpływ na odstęp QT

Wpływ podania 500 mg bosutynibu na skorygowany odstęp QTc zbadano w randomizowanym, jednodawkowym, krzyżowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (względem bosutynibu), z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz fazą otwartą z grupą kontrolną otrzymującą moksyfloksacynę prowadzonym u zdrowych ochotników.¹⁵¹⁶

Dane uzyskane w tym badaniu wskazują, że bosutynib nie powoduje klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QTc u zdrowych osób podczas stosowania dawki 500 mg na dobę podawanej podczas posiłku, nawet w warunkach prowadzących do powstania ponadterapeutycznego stężenia bosutynibu w osoczu. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej doustnej dawki 500 mg bosutynibu (dawka terapeutyczna) oraz dawki 500 mg bosutynibu w skojarzeniu z 400 mg ketokonazolu (stosowanego w celu uzyskania ponadterapeutycznych stężeń bosutynibu), górna granica 1-stronnego 95% przedziału ufności (CI) dla średniej zmiany QTc wynosiła mniej niż 10 ms we wszystkich punktach czasowych po podaniu dawki. Co więcej, nie zaobserwowano zdarzeń niepożądanych wskazujących na wydłużenie QTc.¹⁷¹⁸

Należy jednak zauważyć, że w badaniu z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby zaobserwowano rosnącą częstość wydłużenia odstępu QTc > 450 ms wraz z pogarszającą się czynnością wątroby, co wskazuje na konieczność monitorowania kardiologicznego u tych pacjentów. ^{450 ms wraz z zaburzeniami czynności wątroby.”>19}

Obserwacje z badań klinicznych dotyczące odstępu QT

Dane dotyczące odstępu QTc z badań klinicznych z udziałem pacjentów przyjmujących bosutynib wskazują na następujące obserwacje:

• W badaniu klinicznym fazy I/II z udziałem pacjentów z uprzednio leczonymi białaczkami z chromosomem Philadelphia (Ph+), którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 9 (1,6%) z 570 pacjentów. ^{60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania u 9 (1,6%) z 570 pacjentów.”>20}
• W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP leczonych bosutynibem w dawce 400 mg u żadnego z pacjentów w grupie leczonej bosutynibem (N=268) nie wystąpiło wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. ^{60 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym.”>21}
• W badaniu klinicznym fazy III z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną CML w fazie przewlekłej z chromosomem Ph+ leczonych bosutynibem w dawce 500 mg, wydłużenie odstępu QTcF > 60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib. ^{60 ms w porównaniu z punktem początkowym badania zaobserwowano u 2 (0,8%) z 248 pacjentów otrzymujących bosutynib.”>22}
• W badaniu klinicznym IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, leczonych wcześniej co najmniej jednym TKI, którzy otrzymywali bosutynib w dawce 500 mg (N=163), nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTcF > 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów. ^{60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z pacjentów.”>23}

Pomimo powyższych danych, nie można całkowicie wykluczyć potencjalnego proarytmicznego działania bosutynibu, co nakazuje zachowanie ostrożności u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT.²⁴