Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Bosutynib

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania bosutynibu

Bosutynib został poddany kompleksowej ocenie przedklinicznej w szeregu badań obejmujących farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność, toksyczny wpływ na rozród oraz fototoksyczność. Zebrane dane przedkliniczne dostarczają istotnych informacji o bezpieczeństwie stosowania tej substancji przed wprowadzeniem jej do praktyki klinicznej.¹

Badania farmakologii bezpieczeństwa

W przeprowadzonych badaniach farmakologii bezpieczeństwa bosutynib nie wykazał wpływu na czynności oddechowe, co wskazuje na brak istotnego działania tej substancji na układ oddechowy.² W badaniach dotyczących ośrodkowego układu nerwowego (OUN) u szczurów leczonych bosutynibem obserwowano dwa główne działania: zmniejszenie rozmiaru źrenic oraz zaburzenia chodu. Dla zmniejszenia rozmiaru źrenic nie udało się ustalić poziomu bez obserwowanego działania (NOEL), natomiast NOEL dla zaburzeń chodu występował przy ekspozycji około 11-krotnie większej od poziomu ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz około 8-krotnie większej od ekspozycji klinicznej po dawce 500 mg (wartości oparte na stężeniu Cmax niezwiązanej postaci leku).³

Badania in vitro na kanale hERG wykazały, że bosutynib może potencjalnie powodować wydłużenie czasu repolaryzacji komór (QTc). Jednakże, w badaniach po doustnym podaniu bosutynibu psom, nie zaobserwowano zmian w ciśnieniu tętniczym, przedsionkowych ani komorowych zaburzeń rytmu serca, ani wydłużenia odstępów PR, QRS lub QTc w EKG przy poziomach ekspozycji nawet 3-krotnie większych od ekspozycji klinicznej u ludzi po dawce 400 mg oraz 2-krotnie większych od ekspozycji po dawce 500 mg. Obserwowano jedynie opóźnione zwiększenie częstości rytmu serca.⁴

W badaniu dotyczącym dożylnego podawania bosutynibu psom zaobserwowano przejściowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (<10 ms) przy ekspozycji od około 6 do 20 razy większej od ekspozycji klinicznej po dawce 400 mg oraz od 4 do 15 razy większej od ekspozycji po dawce 500 mg. Ze względu na złożoność obserwowanych efektów, nie można było jednoznacznie ustalić związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy tymi obserwacjami a podaniem bosutynibu.<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie" title="W badaniu dotyczącym dożylnego podawania produktu psom zaobserwowano tymczasowy wzrost częstości rytmu serca i zmniejszenie ciśnienia tętniczego, a także minimalne wydłużenie QTc (5

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności wielokrotnych dawek bosutynibu przeprowadzono u szczurów (trwające do 6 miesięcy) i psów (trwające do 9 miesięcy). Wyniki jednoznacznie wskazały, że głównym narządem docelowym toksycznego działania bosutynibu jest układ pokarmowy. Obserwowane objawy kliniczne toksyczności obejmowały zmiany w kale, zmniejszone spożycie pokarmu oraz spadek masy ciała, które w niektórych przypadkach prowadziły do zgonu zwierząt lub konieczności ich planowej eutanazji.⁶

W badaniach histopatologicznych zaobserwowano szereg zmian w przewodzie pokarmowym, w tym:

• Poszerzenie światła jelit
• Hiperplazję komórek kubkowych
• Krwotoki
• Nadżerki
• Obrzęk tkanek przewodu pokarmowego
• Erytrocytozę w zatokach węzłów chłonnych krezkowych
• Krwotoki w obrębie węzłów chłonnych krezkowych

⁷

U szczurów dodatkowym narządem docelowym była wątroba. Toksyczność wątrobową charakteryzowano jako zwiększenie masy wątroby skorelowane z przerostem hepatocytów, występującym bez towarzyszącego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych lub z obecnością mikroskopowych oznak cytotoksyczności hepatocytarnej. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁸

Porównanie międzygatunkowe poziomów ekspozycji wykazało, że poziomy ekspozycji niepowodujące działań niepożądanych w 6-miesięcznych badaniach na szczurach i 9-miesięcznych na psach były podobne do poziomów ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg lub 500 mg (w oparciu o wartość AUC niezwiązanej postaci leku).⁹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności bosutynibu zarówno w systemach bakteryjnych in vitro, jak i w systemach komórkowych ssaków in vitro oraz in vivo, z aktywacją metaboliczną i bez niej. Na podstawie wyników tych badań nie uzyskano żadnych dowodów na potencjalne działanie mutagenne bosutynibu.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach płodności prowadzonych na szczurach bosutynib wykazał wpływ zarówno na samców, jak i samice. U samców zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie płodności, natomiast u samic stwierdzono następujące zmiany:

• Zwiększoną częstość resorpcji płodów
• Zmniejszoną częstość implantacji
• Zmniejszoną liczbę żywych płodów

¹¹

Dawka niepowodująca działań niepożądanych na płodność u samców (30 mg/kg mc./dobę) i samic (3 mg/kg mc./dobę) skutkowała ekspozycją stanowiącą odpowiednio 0,6-krotność i 0,3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawki 400 mg oraz 0,5-krotność i 0,2-krotność ekspozycji po dawce 500 mg. Na podstawie tych danych nie można wykluczyć wpływu bosutynibu na płodność u mężczyzn.¹²

W badaniach przechodzenia przez łożysko prowadzonych na ciężarnych samicach szczurów rasy Sprague-Dawley wykazano ekspozycję płodów na radioaktywność pochodzącą od bosutynibu.¹³

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• Zmniejszoną liczbę szczurząt urodzonych przez samice otrzymujące dawki ≥30 mg/kg mc./dobę
• Zwiększoną częstość całkowitej utraty miotu przy dawce 70 mg/kg mc./dobę
• Zmniejszony wzrost pourodzeniowy potomstwa przy dawce 70 mg/kg mc./dobę

¹⁴

Dawka niepowodująca działań niepożądanych na rozwój potomstwa (10 mg/kg mc./dobę) odpowiadała ekspozycji stanowiącej 1,3-krotność i 1,0-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹⁵

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój prowadzonym na królikach przy dawce toksycznej dla matki obserwowano:

• Nieprawidłowości płodów (połączenie członów mostka)
• U 2 płodów różne nieprawidłowości w jamie ciała
• Nieznaczne zmniejszenie masy płodów

¹⁶

Ekspozycja po największej dawce badanej u królików (10 mg/kg mc./dobę), która nie powodowała działań niepożądanych u płodu, stanowiła 0,9-krotność i 0,7-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.¹⁷

Przechodzenie do mleka

Po podaniu pojedynczej doustnej dawki (10 mg/kg mc.) znakowanego radioaktywnie [¹⁴C] bosutynibu samicom szczurów rasy Sprague-Dawley w okresie laktacji, radioaktywność była łatwo wykrywalna w mleku już 0,5 godziny po podaniu dawki. Stężenie radioaktywnego związku w mleku było 8-krotnie wyższe niż w osoczu, co pozwoliło na wykrycie mierzalnych stężeń radioaktywnego związku w osoczu karmionych mlekiem szczurząt.¹⁸

Badania rakotwórczości

Bosutynib nie wykazał działania rakotwórczego w dwóch typach badań:

• 2-letnim badaniu prowadzonym na szczurach
• 6-miesięcznym badaniu prowadzonym na myszach transgenicznych rasH2

¹⁹

Badania fototoksyczności

Wykazano, że bosutynib ma zdolność pochłaniania światła w zakresie UV-B i UV-A i ulega dystrybucji do skóry i błony naczyniowej oka u szczurów z prawidłową pigmentacją. Jednakże, nie zaobserwowano fototoksycznego działania bosutynibu na skórę lub oczy u szczurów z prawidłową pigmentacją poddanych działaniu bosutynibu w obecności promieniowania UV. Badania te przeprowadzono przy ekspozycji na bosutynib nawet 3-krotnie i 2-krotnie większej od ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu dawek odpowiednio 400 mg i 500 mg.²⁰

Ocena ryzyka środowiskowego

Przeprowadzone badania przedkliniczne dostarczyły kompleksowych danych na temat profilu bezpieczeństwa bosutynibu. Wyniki wskazują na akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka przy stosowaniu terapeutycznych dawek tej substancji u ludzi. Warto jednakże zwrócić uwagę na potencjalny wpływ bosutynibu na płodność oraz przenikanie tej substancji do mleka matki, co ma istotne znaczenie przy planowaniu terapii u pacjentów w wieku reprodukcyjnym oraz kobiet karmiących piersią.²¹