Dawkowanie i sposób podawania
Bosutynib

Dawkowanie i sposób podawania substancji bosutynib

Leczenie bosutynibem powinno być inicjowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową. Dawkowanie leku jest uzależnione od wskazania klinicznego, stanu pacjenta oraz występowania działań niepożądanych.¹

Dawkowanie podstawowe w zależności od wskazania

Dawkowanie bosutynibu różni się w zależności od wskazania klinicznego:

• W przypadku nowo rozpoznanej przewlekłej białaczki szpikowej z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej (CML Ph+ w fazie CP) – zalecana dawka wynosi 400 mg bosutynibu raz na dobę.²
• U pacjentów z CML Ph+ w fazie przewlekłej (CP), akceleracji (AP) lub przełomu blastycznego (BP), u których występuje oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancja – zalecana dawka wynosi 500 mg bosutynibu raz na dobę.³

W badaniach klinicznych dotyczących obu wskazań leczenie bosutynibem kontynuowano do wystąpienia progresji choroby lub nietolerancji leczenia.⁴

Dostosowanie dawkowania w zależności od odpowiedzi na leczenie

W określonych sytuacjach klinicznych możliwe jest zwiększenie dawki bosutynibu w celu poprawy odpowiedzi na leczenie:

• W badaniu I/II fazy z udziałem pacjentów z CML opornych na wcześniejsze leczenie lub nietolerujących go, dawkę można było zwiększyć z 500 mg do 600 mg raz na dobę, jeśli do 8. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi hematologicznej (CHR) lub do 12. tygodnia nie uzyskano całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (CCyR) i jednocześnie nie występowały zdarzenia niepożądane 3. stopnia lub wyższe.⁵
• W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z nowo rozpoznaną CML w fazie CP, leczenie rozpoczynano od dawki 400 mg, a następnie możliwe było stopniowe zwiększanie dawki o 100 mg aż do maksymalnie 600 mg raz na dobę, jeśli w 3. miesiącu leczenia nie odnotowano transkryptów BCR-Abl w ilości ≤ 10%, nie wystąpiły działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, a nasilenie toksyczności niehematologicznej 2. stopnia zmniejszyło się do co najmniej 1. stopnia.⁶
• W badaniu IV fazy z udziałem pacjentów z CML Ph+, wcześniej leczonych co najmniej jednym inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI), dawkę można było zwiększyć z 500 mg do 600 mg raz na dobę u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią lub objawami progresji choroby, pod warunkiem braku zdarzeń niepożądanych 3. lub 4. stopnia oraz utrzymujących się zdarzeń niepożądanych 2. stopnia.⁷

Ważne jest zaznaczenie, że dawki powyżej 600 mg na dobę nie były badane i dlatego nie należy ich podawać.⁸

Dostosowanie dawkowania w zależności od wystąpienia działań niepożądanych

Niehematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej, klinicznie istotnej toksyczności niehematologicznej należy przerwać podawanie bosutynibu. Po ustąpieniu objawów toksyczności można wznowić stosowanie produktu od dawki zmniejszonej o 100 mg podawanej raz na dobę. W określonych stanach klinicznych należy rozważyć ponowne zwiększenie dawki do dawki podawanej przed jej zmniejszeniem. U pacjentów stosowano dawki mniejsze od 300 mg na dobę, jednak nie określono ich skuteczności.⁹

Szczególne zalecenia dotyczą następujących przypadków:

• Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych: jeśli wystąpi ponad pięciokrotne zwiększenie aktywności aminotransferaz powyżej górnej granicy normy (> 5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do tych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN, należy przerwać leczenie bosutynibem. ^{5 x GGN), należy przerwać podawanie bosutynibu do czasu powrotu tych aktywności do wartości ≤ 2,5 x GGN, po czym wznowić stosowanie tego produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę. Jeśli powrót do danych wartości trwa dłużej niż 4 tygodnie, należy rozważyć przerwanie leczenia bosutynibem. Jeśli zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥ 3 x GGN występuje jednocześnie ze zwiększeniem stężenia bilirubiny > 2 x GGN i aktywności fosfatazy zasadowej 10}
• Biegunka: w przypadku wystąpienia biegunki stopnia 3.-4. według Kryteriów Narodowego Instytutu Raka opisujących działania niepożądane (NCI CTCAE), należy przerwać podawanie bosutynibu. Po przywróceniu stopnia ≤ 1. można wznowić stosowanie produktu leczniczego od dawki 400 mg raz na dobę.¹¹

Hematologiczne działania niepożądane

W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest dostosowanie dawki według poniższej tabeli:

ᵃ ANC (ang. absolute neutrophil count) = bezwzględna liczba neutrofili

<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="W przypadku wystąpienia ciężkiej lub długotrwałej neutropenii i małopłytkowości zalecane jest zmniejszenie dawki według schematu opisanego w tabeli 1. Tabela 1. Dostosowanie dawki w przypadku neutropenii i małopłytkowości. ANCᵃ < 1,0 x 10⁹/L i (lub) płytki krwi 12

Dawkowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat)

Nie opracowano szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania bosutynibu u pacjentów w podeszłym wieku. Ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie wiekowej, należy zachować ostrożność podczas terapii.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Należy pamiętać, że pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x GGN byli wykluczeni z badań klinicznych dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaobserwowano zwiększoną ekspozycję na lek. ^{1,5 x GGN zostali wykluczeni z badań dotyczących CML. U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w trakcie badań zaobserwowano zwiększanie się ekspozycji [pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC, ang. area under curve)].”>14}

W przypadku nowo rozpoznanej CML Ph+ w fazie CP:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CCr od 30 do 50 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę.¹⁵
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 200 mg na dobę.<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 16

Zwiększenie dawki do 400 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 300 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek można rozważyć, jeśli nie występują u nich ciężkie działania niepożądane lub uporczywe działania niepożądane o umiarkowanym nasileniu i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi hematologicznej, cytogenetycznej lub molekularnej.¹⁷

W przypadku CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CCr od 30 do 50 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 400 mg na dobę.¹⁸
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr < 30 mL/min) zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę.<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Zalecana dawka bosutynibu dla pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr obliczony ze wzoru Cockrofta-Gaulta 19

Można rozważyć zwiększenie dawki do 500 mg raz na dobę u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub do 400 mg raz na dobę u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, u których nie wystąpiły ciężkie ani długotrwałe działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym i jeśli nie uzyskano u nich wystarczającej odpowiedzi na leczenie.²⁰

Pacjenci z zaburzeniami serca

Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą serca (np. niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, zastoinową niewydolnością serca lub dusznicą bolesną niestabilną) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z istotnymi klinicznie zaburzeniami serca należy zachować szczególną ostrożność podczas terapii bosutynibem.²¹

Pacjenci z zaburzeniami żołądka i jelit

Pacjenci z niedawno przebytymi lub utrzymującymi się istotnymi klinicznie zaburzeniami żołądka i jelit (np. nasilonymi wymiotami i/lub biegunką) zostali wykluczeni z badań klinicznych. W przypadku pacjentów z takimi zaburzeniami należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania bosutynibu.²²

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bosutynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane dotyczące stosowania w tej grupie wiekowej nie są dostępne, dlatego lek nie jest zalecany u pacjentów pediatrycznych.²³

Sposób podawania bosutynibu

Bosutynib należy przyjmować doustnie raz na dobę podczas posiłków. Jest to istotne dla właściwego wchłaniania substancji czynnej. Jeżeli od momentu pominięcia dawki upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, a przepisaną dawkę należy przyjąć następnego dnia zgodnie ze standardowym schematem dawkowania.²⁴

Szczegółowa tabela dawkowania bosutynibu

<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Dawkowanie i sposób podawania" title="Nowo rozpoznana CML Ph+ w fazie CP. Zalecana dawka to 400 mg bosutynibu raz na dobę. […] CML Ph+ w fazie CP, AP lub BP z opornością na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancją. Zalecana dawka to 500 mg bosutynibu raz na dobę. […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek [klirens kreatyniny (CCr) od 30 do 50 mL/min, oszacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta] zalecana dawka bosutynibu to 300 mg na dobę podawane z posiłkiem. […] U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CCr 25

CCr – klirens kreatyniny; GGN – górna granica normy; ANC – bezwzględna liczba neutrofili; NCI CTCAE – kryteria Narodowego Instytutu Raka opisujące działania niepożądane