Działania niepożądane
Bosutynib

Działania niepożądane bosutynibu

Bosutynib jest substancją aktywną stosowaną w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) z chromosomem Philadelphia, zarówno u pacjentów nowo zdiagnozowanych, jak i u tych wykazujących oporność lub nietolerancję na wcześniejsze terapie. Dostępny jest w postaci tabletek powlekanych w dawkach 100 mg, 400 mg i 500 mg pod nazwami handlowymi Bosutinib Stada oraz Bosutinib Zentiva. Podczas stosowania bosutynibu występuje szereg działań niepożądanych, które mogą mieć różne nasilenie i wpływ na samopoczucie pacjenta.¹

Ogólny profil bezpieczeństwa bosutynibu

Dane dotyczące bezpieczeństwa bosutynibu pochodzą z analizy grupy 1372 pacjentów z różnymi postaciami białaczki, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę bosutynibu w monoterapii. Mediana czasu trwania leczenia wyniosła 26,30 miesiąca (zakres: 0,03–170,49 miesiąca). W grupie tej znajdowali się zarówno pacjenci z nowo zdiagnozowaną białaczką CML w fazie przewlekłej, jak i pacjenci z CML w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego, a także chorzy z ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) z chromosomem Ph+, wykazujący oporność na wcześniejsze leczenie lub jego nietolerancję.²

W tej populacji pacjentów u prawie wszystkich (98,3%) wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane o dowolnym stopniu toksyczności. Co istotne, u 68,7% pacjentów odnotowano przynajmniej jedno działanie niepożądane stopnia 3. lub 4., wskazujące na ciężkie powikłania wymagające specjalnej uwagi medycznej.³

Najczęstsze działania niepożądane

Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi, zgłaszanymi przez co najmniej 20% pacjentów, były:

• Biegunka (80,4%)
• Nudności (41,5%)
• Ból brzucha (35,6%)
• Małopłytkowość (34,4%)
• Wymioty (33,7%)
• Wysypka (32,8%)
• Zmęczenie (32,0%)
• Zwiększenie aktywności AlAT (28,0%)
• Niedokrwistość (27,2%)
• Gorączka (23,4%)
• Zwiększenie aktywności AspAT (22,5%)
• Ból głowy (20,3%)

⁴

Wśród ciężkich działań niepożądanych stopnia 3. lub 4., które wystąpiły u co najmniej 5% pacjentów, znalazły się:

• Małopłytkowość (19,7%)
• Zwiększenie aktywności AlAT (14,6%)
• Neutropenia (10,6%)
• Biegunka (10,6%)
• Niedokrwistość (10,3%)
• Zwiększenie aktywności lipazy (10,1%)
• Zwiększenie aktywności AspAT (6,7%)
• Wysypka (5,0%)

⁵

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych bosutynibu

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych bosutynibu, z uwzględnieniem częstości ich występowania oraz klasyfikacji według układów i narządów.

⁶

Szczegółowy opis wybranych działań niepożądanych bosutynibu

Zaburzenia hematologiczne

Hematologiczne działania niepożądane stanowią istotną grupę powikłań związanych z leczeniem bosutynibem. Obejmują one przede wszystkim niedokrwistość, neutropenię i małopłytkowość. Każde z tych zaburzeń może mieć różne nasilenie i wymagać modyfikacji leczenia, włączając w to nawet przerwanie terapii.

Niedokrwistość

Niedokrwistość zgłoszono u 372 pacjentów (27,1%) leczonych bosutynibem. Z tej grupy 6 pacjentów musiało przerwać terapię z powodu tego powikłania. Rozkład nasilenia niedokrwistości był następujący:

• Stopień 1: 95 pacjentów (25,5%)
• Stopień 2: 135 pacjentów (36,3%)
• Stopień 3: 113 pacjentów (30,4%)
• Stopień 4: 29 pacjentów (7,8%)

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia niedokrwistości wyniosła 29 dni (zakres: 1-3999 dni), a mediana czasu trwania tego powikłania to 22 dni (zakres: 1-3682 dni).⁷

Neutropenia

Neutropenia została zgłoszona u 209 pacjentów (15,2%), z czego 19 musiało przerwać leczenie bosutynibem z tego powodu. Dystrybucja nasilenia neutropenii była następująca:

• Stopień 1: 19 pacjentów (9,1%)
• Stopień 2: 45 pacjentów (21,5%)
• Stopień 3: 95 pacjentów (45,5%)
• Stopień 4: 50 pacjentów (23,9%)

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia neutropenii wyniosła 56 dni (zakres: 1-1769 dni), a mediana czasu trwania tego powikłania to 15 dni (zakres: 1-913 dni).⁸

Małopłytkowość

Małopłytkowość odnotowano u 472 pacjentów (34,4%), przy czym 42 pacjentów przerwało leczenie bosutynibem z tego powodu. Nasilenie małopłytkowości rozkładało się następująco:

• Stopień 1: 114 pacjentów (24,2%)
• Stopień 2: 88 pacjentów (18,6%)
• Stopień 3: 172 pacjentów (36,4%)
• Stopień 4: 98 pacjentów (20,8%)

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia małopłytkowości wyniosła 28 dni (zakres: 1-1688 dni), a mediana czasu trwania tego powikłania to 15 dni (zakres: 1-3921 dni).⁹

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Jednym z istotnych obszarów objętych działaniami niepożądanymi bosutynibu są zaburzenia czynności wątroby, które mogą objawiać się podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych. U pacjentów leczonych bosutynibem, którzy doświadczyli zwiększenia aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), mediana czasu do zaobserwowania tych nieprawidłowości wynosiła 29 dni (zakres: 1-3995 dni). Mediana czasu trwania podwyższonej aktywności AlAT wynosiła 17 dni (zakres: 1-1148 dni), podczas gdy dla AspAT było to 15 dni (zakres: 1-803 dni).¹⁰

Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem jest polekowe uszkodzenie wątroby, zdefiniowane jako jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 x górna granica normy (GGN) oraz stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN, przy zmniejszeniu aktywności fosfatazy zasadowej < 2 x GGN. Takie przypadki, z wykluczeniem innych przyczyn, wystąpiły u 2 na 1711 pacjentów (0,1%) leczonych bosutynibem. ^{2 x GGN wraz ze zmniejszeniem aktywności fosfatazy zasadowej 11}

Podczas stosowania inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, takich jak bosutynib, istotnym zagrożeniem jest reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub nawet zgonu pacjenta.¹²

Zaburzenia żołądka i jelit

Biegunka to najczęściej występujące działanie niepożądane związane z leczeniem bosutynibem, dotykające 1103 pacjentów (80,4%). Z tej grupy 14 pacjentów przerwało terapię z powodu biegunki. Leczenie wspomagające zastosowano u 756 pacjentów (68,5%). Nasilenie biegunki przedstawiało się następująco:

• Stopień 1: 575 pacjentów (52,1%)
• Stopień 2: 383 pacjentów (34,7%)
• Stopień 3: 144 pacjentów (13,1%)
• Stopień 4: 1 pacjent (0,1%)

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wyniosła zaledwie 2 dni (zakres: 1-2702 dni), a mediana czasu trwania tego powikłania również wynosiła 2 dni (zakres: 1-4247 dni).¹³

Spośród pacjentów doświadczających biegunki, 218 (19,8%) musiało czasowo przerwać leczenie, jednak 208 (95,4%) z nich zostało ponownie poddanych terapii bosutynibem. Co istotne, z tej grupy 201 pacjentów (96,6%) nie doświadczyło kolejnego epizodu biegunki ani nie przerwało leczenia bosutynibem z powodu jej ponownego wystąpienia.¹⁴

Zaburzenia serca

Wśród kardiologicznych działań niepożądanych szczególną uwagę zwraca wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG. U 7 pacjentów (0,5%) wystąpił wydłużony odstęp QTcF trwający ponad 500 ms, a u 11 pacjentów (0,8%) odnotowano zwiększenie QTcF o ponad 60 ms od wartości początkowej. Zaburzenia te mogą prowadzić do poważnych arytmii, dlatego osoby z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym z wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie były włączane do badań klinicznych bosutynibu. ^{60 ms od wartości początkowej. Pacjenci z niekontrolowaną lub istotną klinicznie chorobą układu krążenia, w tym wydłużonym QTc w wyjściowym badaniu EKG, nie zostali włączeni do badań klinicznych.”>15}

Ciężkie powikłania skórne

Podczas stosowania bosutynibu zgłaszano przypadki bardzo poważnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Reakcje te mają charakter potencjalnie zagrażający życiu i wymagają natychmiastowego przerwania leczenia oraz intensywnej opieki medycznej. Dokładna częstość występowania tych powikłań nie jest znana, co oznacza, że nie można jej określić na podstawie dostępnych danych z badań klinicznych.¹⁶

Podsumowanie bezpieczeństwa bosutynibu

Bosutynib, podobnie jak inne inhibitory kinazy tyrozynowej, powoduje szereg działań niepożądanych, które mogą mieć różne nasilenie i wpływ na kontynuację leczenia. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest biegunka, występująca u ponad 80% pacjentów, choć w większości przypadków ma ona nasilenie łagodne do umiarkowanego. Poważne hematologiczne działania niepożądane, takie jak małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość, również stanowią istotny problem kliniczny, mogący wymagać przerwania leczenia.

Zaburzenia czynności wątroby, najczęściej manifestujące się podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych, są kolejną istotną grupą działań niepożądanych. W przypadku podejrzenia polekowego uszkodzenia wątroby należy natychmiast przerwać terapię i wdrożyć odpowiednie leczenie. Należy również zwrócić szczególną uwagę na możliwość reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B u pacjentów z przebytym zakażeniem HBV.

Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych, pacjenci leczeni bosutynibem wymagają regularnej oceny parametrów hematologicznych, funkcji wątroby i nerek, a także monitorowania kardiologicznego. Wczesne rozpoznanie i leczenie działań niepożądanych może znacząco zmniejszyć ryzyko poważnych powikłań i konieczność trwałego przerwania terapii.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych należy je zgłaszać do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych lub do podmiotu odpowiedzialnego.¹⁷