Właściwości farmakokinetyczne
Bosutynib

Właściwości farmakokinetyczne bosutynibu

Bosutynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej dostępnym w postaci tabletek powlekanych (100 mg, 400 mg i 500 mg), stosowanym w terapii białaczki z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+). Charakteryzuje się złożonymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność terapeutyczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych tej substancji.^{1 2}

Wchłanianie

Proces wchłaniania bosutynibu charakteryzuje się umiarkowaną szybkością oraz stosunkowo niską biodostępnością całkowitą. Po podaniu zdrowym osobom pojedynczej dawki 500 mg bosutynibu podczas posiłku, całkowita biodostępność wynosi zaledwie 34%. Wchłanianie przebiega stosunkowo wolno – mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (t_max) wynosi 6 godzin.^{3 4}

Istotną cechą bosutynibu jest proporcjonalny do dawki wzrost wartości parametrów farmakokinetycznych – AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) oraz C_max (maksymalne stężenie w osoczu) w zakresie dawek 200-600 mg. Wartość tych parametrów jest znacząco modyfikowana przez spożywanie pokarmu. Przyjmowanie bosutynibu podczas posiłku powoduje 1,8-krotne zwiększenie wartości C_max oraz 1,7-krotne zwiększenie wartości AUC w porównaniu z podaniem na czczo.^{5 6}

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML) parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym zależą od stosowanej dawki. Po podaniu bosutynibu w dawce 400 mg raz na dobę podczas posiłku, wartość C_max w stanie stacjonarnym [średnia geometryczna, procentowy współczynnik zmienności (CV%)] wynosi 145 (14) ng/ml, a wartość AUC_ss [średnia geometryczna, CV (%)] 2700 (16) ng•h/ml. Natomiast po zastosowaniu dawki 500 mg raz na dobę podczas posiłku, wartość C_max zwiększa się do 200 (6) ng/ml, a wartość AUC_ss do 3640 (12) ng•h/ml.^{7 8}

Warto podkreślić, że rozpuszczalność bosutynibu w wodzie jest zależna od pH, a wchłanianie zmniejsza się wraz ze wzrostem pH w żołądku, co może mieć istotne implikacje kliniczne w przypadku jednoczesnego stosowania leków wpływających na pH soku żołądkowego.^{9 10}

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dożylnej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, bosutynib wykazuje dużą objętość dystrybucji. Średnia (% współczynnik zmienności [CV]) objętość dystrybucji wynosi 2331 (32) L, co sugeruje, że bosutynib ulega znacznej dystrybucji do tkanek pozanaczyniowych.^{11 12}

Bosutynib charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro wykazano, że jest on wiązany w 94% przez białka ludzkiego osocza. Podobnie wysoki poziom wiązania (96%) zaobserwowano ex vivo u zdrowych osobników. Co istotne, stopień wiązania z białkami nie jest zależny od stężenia leku.^{13 14}

Metabolizm

Bosutynib podlega rozległemu metabolizmowi wątrobowemu. Wyniki badań in vitro oraz in vivo wskazują, że związek macierzysty u ludzi jest w większości metabolizowany w wątrobie. Po podaniu ludziom jednej lub wielu dawek bosutynibu (400 lub 500 mg), w krążeniu obecne są głównie trzy metabolity:^{15 16}

• Metabolit oksydechlorowany (M2)
• Metabolit N-demetylowany (M5)
• N-tlenek bosutynibu (M6) – w mniejszej ilości

^{17 18}

Ekspozycja ogólnoustrojowa na metabolit N-demetylowany wynosi 25% w porównaniu ze związkiem macierzystym, natomiast na metabolit oksydechlorowany 19% w porównaniu ze związkiem macierzystym. Aktywność farmakologiczna tych metabolitów jest znacznie niższa niż substancji macierzystej. Wszystkie trzy metabolity wykazują aktywność ≤ 5% aktywności bosutynibu w oznaczeniu proliferacji niezależnej od przylegania komórek do podłoża w fibroblastach transformowanych przez kinazę Src.^{19 20}

W kale główne składniki związane z produktem to niezmieniony bosutynib oraz jego metabolit N-demetylowany. Wyniki badań in vitro na mikrosomach ludzkiej wątroby wskazują, że głównym izozymem cytochromu P450 biorącym udział w metabolizmie bosutynibu jest CYP3A4. Interakcje z ketokonazolem i ryfampicyną potwierdzają rolę tego izoenzymu w metabolizmie bosutynibu. Nie zaobserwowano metabolizmu bosutynibu przy udziale innych izoenzymów CYP: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 czy 3A5.^{21 22}

Eliminacja

Po dożylnym podaniu jednej dawki 120 mg bosutynibu zdrowym osobnikom, średni (% współczynnik zmienności) okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t_1/2) wynosi 35,5 (24) godzin, zaś średni klirens 61,9 (26) L/h.^{23 24}

W badaniu bilansu masy po doustnym podaniu bosutynibu stwierdzono wydalenie średnio 94,6% całkowitej dawki w ciągu 9 dni. Główną drogą wydalania jest eliminacja z kałem (91,3% dawki), podczas gdy przez nerki wydalane jest zaledwie 3,29% dawki. W ciągu pierwszych 96 godzin po podaniu stwierdza się eliminację 75% dawki.^{25 26}

Wydalanie niezmodyfikowanego bosutynibu w moczu jest niewielkie i wynosi około 1% dawki, zarówno u zdrowych osobników, jak i u pacjentów ze złośliwymi guzami litymi w stadium zaawansowanym.^{27 28}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu farmakokinetycznym bosutynib w dawce 200 mg podawany podczas posiłku był oceniany w grupie 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz w odpowiednio dobranej grupie 9 zdrowych osób. Zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:^{29 30}

^{31 32}

Zaburzenia czynności nerek

W badaniu farmakokinetycznym z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pojedynczą dawkę 200 mg bosutynibu podano podczas posiłku 26 uczestnikom z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz 8 odpowiednio dobranym zdrowym ochotnikom. Stopień zaburzenia czynności nerek określono na podstawie klirensu kreatyniny (CCr) obliczonego według wzoru Cockcrofta-Gaulta:^{33 34}

• Ciężkie zaburzenia czynności nerek: CCr < 30 mL/min
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek: 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min
• Łagodne zaburzenia czynności nerek: 50 < CCr ≤ 80 mL/min

<sup data-drug="Bosutinib Stada" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 mL/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 35 <sup data-drug="Bosutinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="CCr < 30 mL/min scharakteryzowano jako ciężkie zaburzenia czynności nerek, 30 ≤ CCr ≤ 50 ml/min jako umiarkowane zaburzenia czynności nerek, a 50 36

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartość AUC zwiększyła się o 35% w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększyło się o 60%. Maksymalna ekspozycja (C_max) zwiększyła się o 28% w grupie z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 34% w grupie z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.^{37 38}

Co istotne, ekspozycja na bosutynib nie zwiększała się u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Okres półtrwania bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek pozostawał podobny jak u zdrowych uczestników badania.^{39 40}

Dostosowanie dawki bosutynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek opiera się na wynikach tego badania oraz na znanej liniowej farmakokinetyce substancji w zakresie dawek od 200 do 600 mg.^{41 42}

Wpływ czynników demograficznych

Nie przeprowadzono formalnych badań oceniających wpływ czynników demograficznych, takich jak wiek, płeć czy rasa, na farmakokinetykę bosutynibu. Jednak populacyjne analizy farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z białaczką z obecnością chromosomu Philadelphia (Ph+) lub złośliwymi guzami litymi oraz u zdrowych osób wskazują, że wiek, płeć ani masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne bosutynibu.^{43 44}

Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały natomiast, że u pacjentów rasy azjatyckiej klirens bosutynibu jest o 18% mniejszy w porównaniu z innymi populacjami, co odpowiada większej o około 25% ekspozycji na bosutynib (wyrażonej jako AUC).^{45 46}

Dzieci i młodzież

Produkty lecznicze zawierające bosutynib (Bosutinib Stada, Bosutinib Zentiva) nie były jeszcze badane u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych farmakokinetycznych dla tej grupy wiekowej.^{47 48}