Charakterystyka farmakodynamiczna sertraliny

Sertralina jest substancją czynną o działaniu farmakologicznym sklasyfikowanym w grupie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (kod ATC: N06AB06). Wykazuje silne i swoiste hamowanie wychwytu serotoniny (5-HT) w komórkach nerwowych, co zostało potwierdzone w badaniach in vitro. Dodatkowo wzmacnia działanie serotoniny w organizmie zwierząt doświadczalnych.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Specyficzność receptorowa sertraliny charakteryzuje się bardzo słabym wpływem na wychwyt zwrotny noradrenaliny i dopaminy. W przeciwieństwie do niektórych innych leków psychotropowych, sertralina nie wykazuje powinowactwa do licznych receptorów, w tym:

• Receptorów muskarynowych (cholinergicznych) – brak działania cholinolitycznego²
• Receptorów serotoninowych – mimo wpływu na wychwyt serotoniny, nie oddziałuje bezpośrednio na jej receptory³
• Receptorów dopaminergicznych – zachowuje selektywność działania⁴
• Receptorów adrenergicznych – brak bezpośredniego wpływu⁵
• Receptorów histaminergicznych – brak działania antyhistaminowego⁶
• Receptorów GABA – brak wpływu na układ GABA-ergiczny⁷
• Receptorów benzodiazepinowych – brak działania typowego dla benzodiazepin⁸

W dawkach leczniczych sertralina efektywnie blokuje wychwyt serotoniny w płytkach krwi człowieka, co stanowi jeden z markerów jej działania farmakologicznego.⁹ Długotrwałe stosowanie sertraliny prowadzi do adaptacyjnych zmian w układzie noradrenergicznym mózgu, polegających na zmniejszeniu liczby i wrażliwości receptorów noradrenergicznych. Jest to efekt typowy również dla innych leków przeciwdepresyjnych oraz leków stosowanych w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K).¹⁰

Bezpieczeństwo farmakodynamiczne

Badania eksperymentalne na zwierzętach nie wykazały, aby sertralina wykazywała działanie:

• Stymulujące – nie powoduje pobudzenia psychoruchowego¹¹
• Sedatywne – nie wywołuje nadmiernego uspokojenia¹²
• Cholinolityczne – nie powoduje typowych objawów blokady układu cholinergicznego¹³
• Kardiotoksyczne – nie wykazuje istotnego negatywnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy¹⁴

Kontrolowane badania kliniczne przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że sertralina nie powoduje efektu sedatywnego oraz nie wpływa negatywnie na sprawność psychomotoryczną.¹⁵ Ta charakterystyka farmakodynamiczna ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ nie ogranicza codziennego funkcjonowania pacjentów.

Potencjał uzależniający

Badania kliniczne nie wykazały, aby sertralina posiadała potencjał uzależniający.¹⁶ W kontrolowanym badaniu porównawczym przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z użyciem placebo, oceniającym skłonność do nadużywania sertraliny, alprazolamu i d-amfetaminy u ludzi, sertralina nie wywoływała subiektywnych efektów wskazujących na możliwość nadużywania.¹⁷

W przeciwieństwie do sertraliny, alprazolam i d-amfetamina były oceniane przez uczestników badania znacznie wyżej niż placebo pod względem:

• Satysfakcji związanej ze stosowaniem leku¹⁸
• Wywoływania euforii¹⁹
• Potencjalnej możliwości nadużywania²⁰

Istotne jest, że sertralina nie wywołuje:

• Stymulacji ani niepokoju, charakterystycznych dla d-amfetaminy²¹
• Działania uspokajającego ani zaburzeń psychoruchowych związanych ze stosowaniem alprazolamu²²

Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły brak potencjału uzależniającego sertraliny. Substancja ta nie wywołuje dodatniego wzmocnienia u małp rezus szkolonych w zakresie samodzielnego podawania kokainy. Ponadto, sertralina nie zastępuje d-amfetaminy ani pentobarbitalu jako bodźca dyskryminującego u małp rezus.²³

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Duże zaburzenie depresyjne

Skuteczność sertraliny w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego została potwierdzona w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ambulatoryjnych z depresją. W badaniu tym pacjenci, którzy wykazali odpowiedź terapeutyczną podczas wstępnej 8-tygodniowej, otwartej fazy leczenia sertraliną w dawce 50-200 mg na dobę (n=295), zostali następnie randomizowani do dwóch grup:²⁴

• Grupa kontynuująca leczenie sertraliną (50-200 mg/dobę) przez 44 tygodnie
• Grupa otrzymująca placebo przez 44 tygodnie

Badanie prowadzono metodą podwójnie ślepej próby. U pacjentów otrzymujących sertralinę zaobserwowano statystycznie istotną mniejszą częstość nawrotów choroby w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.²⁵ Średnia dawka u pacjentów, którzy ukończyli badanie, wynosiła 70 mg na dobę.²⁶

Odsetek pacjentów reagujących na leczenie (określony jako odsetek pacjentów, u których nie doszło do nawrotu choroby) wyniósł:²⁷

• W grupie sertraliny: 83,4%
• W grupie placebo: 60,8%

Różnica ta potwierdza skuteczność sertraliny w długoterminowym leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego, szczególnie w zapobieganiu nawrotom choroby.

Zespół lęku pourazowego (PTSD)

Analiza wyników połączonych z trzech badań dotyczących zespołu lęku pourazowego (PTSD) w populacji ogólnej wykazała zróżnicowaną odpowiedź na leczenie w zależności od płci. Dane wskazują na mniejszy odsetek odpowiedzi u mężczyzn niż u kobiet.²⁸

W dwóch badaniach dotyczących populacji ogólnej, w których uzyskano wyniki dodatnie, odnotowano następujące odsetki pacjentów reagujących na leczenie sertraliną w porównaniu z placebo:²⁹

Łączna liczba pacjentów w połączonych badaniach populacji ogólnej wynosiła 184 mężczyzn i 430 kobiet, co wpłynęło na jakość uzyskanych danych:³⁰

• Wyniki dotyczące kobiet są lepiej ugruntowane ze względu na większą liczebność grupy
• W przypadku mężczyzn zaobserwowano wpływ innych zmiennych początkowych, takich jak:
  • Częstsze nadużywanie substancji psychoaktywnych
  • Dłuższy czas trwania zaburzenia
  • Różnice w źródle urazu
  • Inne czynniki korelujące ze zmniejszeniem efektu działania leku

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne u pacjentów pediatrycznych

Przeprowadzono badanie oceniające bezpieczeństwo i skuteczność stosowania sertraliny w dawkach 50-200 mg na dobę w leczeniu zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego (ZO-K) u pacjentów pediatrycznych:³¹

• Dzieci w wieku 6-12 lat
• Młodzież w wieku 13-17 lat

Istotne jest, że badanie dotyczyło pacjentów bez współistniejącej depresji, leczonych ambulatoryjnie. Protokół badania obejmował:³²

1. Tygodniową fazę wstępną prowadzoną metodą pojedynczo ślepej próby
2. Randomizację pacjentów do grup leczonych przez 12 tygodni:
   • Zmienną dawką sertraliny (początkowa dawka u dzieci 6-12 lat wynosiła 25 mg)³³
   • Placebo

Wyniki badania wykazały istotnie większą poprawę w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do grupy placebo w następujących skalach oceny:³⁴

• Children’s Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale (CY-BOCS) – p = 0,005
• NIMH Global Obsessive Compulsive Scale – p = 0,019
• CGI Improvement (poprawa w skali ogólnego wrażenia klinicznego) – p = 0,002

Dodatkowo zaobserwowano tendencję w kierunku większej poprawy w grupie leczonej sertraliną w porównaniu do placebo w skali CGI Severity (nasilenie w skali ogólnego wrażenia klinicznego) z wartością p = 0,089.³⁵

Szczegółowa analiza wyników w podstawowej skali oceny CY-BOCS pokazała:³⁶

W analizie post hoc osoby odpowiadające na leczenie (definiowane jako pacjenci z 25-procentowym lub większym obniżeniem wyniku w skali CY-BOCS od rozpoczęcia leczenia do osiągnięcia zaplanowanego punktu końcowego) stanowiły:³⁷

• 53% w grupie pacjentów leczonych sertraliną
• 37% w grupie pacjentów leczonych placebo

Różnica ta była statystycznie istotna (p = 0,03).

Istotnym ograniczeniem jest brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności długoterminowego stosowania sertraliny w populacji pediatrycznej.³⁸ Ponadto, należy zaznaczyć brak danych klinicznych dotyczących stosowania sertraliny u dzieci poniżej 6. roku życia.³⁹