Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie produktu leczniczego Voriconazol Polpharma powinno być prowadzone przy zachowaniu określonych środków ostrożności i uwzględnieniu specjalnych ostrzeżeń, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych oraz zapewnić bezpieczną i skuteczną terapię pacjentom. ¹

Nadwrażliwość

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania worykonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole ze względu na możliwość wystąpienia reakcji krzyżowych. ²

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Stosowanie worykonazolu wiąże się z ryzykiem wydłużenia odstępu QTc, co w rzadkich przypadkach może prowadzić do zaburzeń rytmu typu torsades de pointes. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z czynnikami ryzyka, takimi jak: wcześniejsza chemioterapia produktami kardiotoksycznymi, kardiomiopatia, hipokaliemia oraz jednoczesne przyjmowanie produktów leczniczych wydłużających odstęp QTc. ³

Worykonazol należy stosować ostrożnie u pacjentów z następującymi czynnikami ryzyka, które mogą sprzyjać wystąpieniu zaburzeń rytmu serca:

• wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QTc
• kardiomiopatia, zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością serca
• bradykardia zatokowa
• objawowe arytmie
• jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc

⁴

Zaburzenia elektrolitowe, takie jak hipokaliemia, hipomagnezemia i hipokalcemia, powinny być monitorowane i korygowane przed rozpoczęciem oraz podczas terapii worykonazolem. Badania u zdrowych ochotników wykazały, że nawet po podaniu pojedynczej dawki worykonazolu czterokrotnie większej niż zalecona dawka dobowa, nie zaobserwowano wydłużenia odstępu QTc powyżej klinicznie istotnej wartości 500 msec. ⁵

Hepatotoksyczność

Podczas badań klinicznych obserwowano przypadki ciężkich zaburzeń wątroby w trakcie leczenia worykonazolem, w tym zapalenie wątroby, cholestazę i piorunującą niewydolność wątroby, prowadzące nawet do zgonu. Zaburzenia czynności wątroby występowały głównie u pacjentów z innymi ciężkimi chorobami podstawowymi, przede wszystkim z nowotworami układu krwiotwórczego. Przemijające reakcje ze strony wątroby, w tym zapalenie wątroby i żółtaczka, mogą występować także u pacjentów bez innych czynników ryzyka. Zaburzenia te najczęściej są odwracalne po zaprzestaniu terapii. ⁶

Monitorowanie czynności wątroby

Pacjenci otrzymujący worykonazol muszą być dokładnie monitorowani pod kątem hepatotoksyczności. Postępowanie kliniczne powinno obejmować ocenę laboratoryjną czynności wątroby (szczególnie testy aktywności AspAT i AlAT) na początku leczenia oraz co najmniej raz w tygodniu w pierwszym miesiącu terapii. ⁷

Jeżeli terapia jest kontynuowana dłużej, a wyniki testów czynności wątroby pozostają stabilne, częstość badań można zmniejszyć do jednego badania miesięcznie. Czas trwania leczenia powinien być możliwie najkrótszy, a wydłużenie terapii powinno być oparte na dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka. ⁸

W przypadku znacznego zwiększenia wartości wyników testów czynności wątroby, należy przerwać leczenie worykonazolem, chyba że medyczna ocena stosunku korzyści do ryzyka dla danego pacjenta uzasadnia kontynuowanie leczenia. Monitorowanie czynności wątroby należy prowadzić zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. ⁹

Ciężkie niepożądane reakcje dermatologiczne

Fototoksyczność

Leczenie worykonazolem wiąże się z występowaniem reakcji fototoksycznych, takich jak piegi, plamy soczewicowate, rogowacenie słoneczne oraz pseudoporfiria. Wszyscy pacjenci, w tym dzieci, powinni być poinformowani o konieczności: ¹⁰

• unikania bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne
• noszenia odzieży chroniącej przed światłem słonecznym
• stosowania preparatów z filtrem chroniącym przed promieniowaniem UV o dużym współczynniku ochrony (SPF)

Rak kolczystokomórkowy skóry (SCC)

U pacjentów leczonych worykonazolem zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (SCC), w tym raka kolczystokomórkowego skóry in situ (choroba Bowena). Niektórzy z pacjentów zgłaszali wcześniejsze reakcje fototoksyczne. ¹¹

W przypadku wystąpienia reakcji fototoksycznej należy:

• zasięgnąć porady wielodyscyplinarnej
• rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych
• skierować pacjenta do dermatologa

Jeśli leczenie worykonazolem jest kontynuowane pomimo wystąpienia reakcji fototoksycznej, konieczne jest systematyczne i regularne wykonywanie badań dermatologicznych, aby umożliwić wczesne rozpoznanie i leczenie zmian przedrakowych. W przypadku stwierdzenia zmian przedrakowych lub raka kolczystokomórkowego skóry, należy zaprzestać stosowania worykonazolu. ¹²

Ciężkie niepożądane reakcje skórne

Podczas stosowania worykonazolu zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub kończyć się zgonem, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona (ZSJ)
• toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• reakcja polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Pacjenta, u którego wystąpi wysypka, należy bardzo dokładnie kontrolować i jeśli zmiany postępują, należy przerwać leczenie worykonazolem. ¹³

Działania niepożądane dotyczące nadnerczy

U pacjentów leczonych azolami, w tym worykonazolem, zgłaszano odwracalne przypadki niedoczynności nadnerczy. Niedoczynność nadnerczy może wystąpić zarówno u pacjentów leczonych azolami w monoterapii, jak i u pacjentów otrzymujących azole w skojarzeniu z kortykosteroidami. ¹⁴

U pacjentów nieprzyjmujących kortykosteroidów niedoczynność nadnerczy może być związana z bezpośrednim hamowaniem steroidogenezy przez azole. U pacjentów leczonych kortykosteroidami, worykonazol może hamować metabolizm kortykosteroidów przez CYP3A4, co prowadzi do nadmiaru kortykosteroidów i supresji nadnerczy. ¹⁵

U pacjentów stosujących worykonazol w skojarzeniu z kortykosteroidami zgłaszano również przypadki zespołu Cushinga, z następczą niedoczynnością nadnerczy lub bez niej. Pacjentów długotrwale leczonych worykonazolem i kortykosteroidami (w tym wziewnymi oraz donosowymi) należy uważnie monitorować pod kątem zaburzeń czynności kory nadnerczy zarówno podczas leczenia, jak i po odstawieniu worykonazolu. ¹⁶

Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia objawów zespołu Cushinga lub niedoczynności nadnerczy niezwłocznie zgłosili się po pomoc medyczną. ¹⁷

Leczenie długotrwałe

Długotrwała ekspozycja na worykonazol (leczenie lub stosowanie profilaktyczne) przekraczająca 180 dni (6 miesięcy) wymaga przeprowadzenia dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Lekarze powinni rozważyć konieczność ograniczenia ekspozycji na worykonazol przy przedłużającej się terapii. ¹⁸

Podczas długotrwałego leczenia worykonazolem zgłaszano przypadki raka kolczystokomórkowego skóry (w tym raka in situ lub choroby Bowena). ¹⁹

U pacjentów po przeszczepach zaobserwowano niezakaźne zapalenie okostnej ze zwiększonym stężeniem fluorków i zwiększoną aktywnością fosfatazy zasadowej. Jeżeli u pacjenta wystąpi ból kości oraz wyniki radiologiczne wskazujące na zapalenie okostnej, po uzyskaniu porady wielodyscyplinarnej należy rozważyć przerwanie leczenia worykonazolem. ²⁰

Reakcje niepożądane dotyczące oka

Podczas stosowania worykonazolu zgłaszano przedłużające się zdarzenia niepożądane dotyczące widzenia, w tym niewyraźne widzenie, zapalenie nerwu wzrokowego oraz tarczę zastoinową. ²¹

Reakcje niepożądane dotyczące czynności nerek

U ciężko chorych pacjentów leczonych worykonazolem obserwowano ostre zaburzenia czynności nerek. Szczególnie narażeni są pacjenci jednocześnie leczeni nefrotoksycznymi produktami leczniczymi, co może prowadzić do pogorszenia czynności nerek. ²²

Monitorowanie czynności nerek

Należy regularnie kontrolować, czy u pacjentów leczonych worykonazolem nie rozwijają się zaburzenia czynności nerek, prowadząc ocenę laboratoryjną ze szczególnym uwzględnieniem stężenia kreatyniny w surowicy. ²³

Monitorowanie czynności trzustki

Pacjenci, zwłaszcza dzieci, z czynnikami ryzyka wystąpienia ostrego zapalenia trzustki (np. niedawno przebyta chemioterapia, przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych – HSCT) powinni podlegać ścisłej kontroli podczas leczenia worykonazolem. W takich przypadkach można rozważyć badanie aktywności amylazy lub lipazy w surowicy krwi. ²⁴

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności worykonazolu u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt Voriconazol Polpharma jest wskazany u dzieci w wieku 2 lat lub starszych. ²⁵

U dzieci i młodzieży obserwowano większą częstość występowania przypadków zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych niż u dorosłych. Dlatego czynność wątroby powinna być ściśle monitorowana zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. ²⁶

Biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z zaburzeniami wchłaniania lub bardzo małą masą ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zalecane jest podawanie worykonazolu dożylnie. ²⁷

W populacji pediatrycznej częstość występowania reakcji fototoksycznych jest większa niż u dorosłych. Ponieważ odnotowano rozwój raka kolczystokomórkowego skóry w tej grupie pacjentów, uzasadnione jest stosowanie rygorystycznych środków chroniących przed promieniowaniem słonecznym. U dzieci z objawami fotostarzenia się skóry, takimi jak plamy soczewicowate lub piegi, zaleca się unikanie słońca i kontynuowanie kontroli dermatologicznych nawet po zakończeniu leczenia. ²⁸

Profilaktyka

W przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem worykonazolem, takich jak:

• hepatotoksyczność
• ciężkie reakcje skórne, w tym fototoksyczność i rak kolczystokomórkowy skóry
• ciężkie lub przedłużone zaburzenia widzenia
• zapalenie okostnej

należy rozważyć przerwanie stosowania worykonazolu i zastosowanie alternatywnych leków przeciwgrzybiczych. ²⁹

Interakcje lekowe

Stosowanie worykonazolu może wiązać się z ryzykiem interakcji z wieloma lekami, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu z następującymi substancjami:

Fenytoina (substrat dla CYP2C9 i silny induktor CYP450)

Przy jednoczesnym stosowaniu fenytoiny i worykonazolu konieczna jest bardzo dokładna kontrola stężeń fenytoiny we krwi. Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przeważają ryzyko. ³⁰

Efawirenz (induktor CYP450; inhibitor i substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu z efawirenzem należy zwiększyć dawkę worykonazolu do 400 mg podawanych co 12 godzin, a dawkę efawirenzu zmniejszyć do 300 mg na dobę. ³¹

Glasdegib (substrat CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z glasdegibem może zwiększać stężenie glasdegibu w osoczu, co prowadzi do zwiększonego ryzyka wydłużenia odstępu QTc. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych produktów, zaleca się częste monitorowanie EKG. ³²

Inhibitory kinazy tyrozynowej (substrat CYP3A4)

Jednoczesne stosowanie worykonazolu z inhibitorami kinazy tyrozynowej metabolizowanymi przez CYP3A4 może zwiększyć stężenie inhibitora kinazy tyrozynowej w osoczu oraz ryzyko działań niepożądanych. W takiej sytuacji zaleca się zmniejszenie dawki inhibitora kinazy tyrozynowej i dokładną obserwację kliniczną pacjenta. ³³

Ryfabutyna (silny induktor CYP450)

Podczas jednoczesnego stosowania worykonazolu i ryfabutyny konieczne jest ścisłe monitorowanie morfologii krwi oraz kontrola reakcji niepożądanych związanych ze stosowaniem ryfabutyny (np. zapalenie naczyniówki). Należy unikać jednoczesnego podawania obu leków, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. ³⁴

Rytonawir (silny induktor CYP450; inhibitor oraz substrat CYP3A4)

Należy unikać jednoczesnego stosowania worykonazolu i rytonawiru w małej dawce (100 mg dwa razy na dobę), chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu u danego pacjenta. ³⁵

Ewerolimus (substrat CYP3A4 oraz P-gp)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i ewerolimusu, ponieważ worykonazol znacznie zwiększa stężenie ewerolimusu. Obecnie brak wystarczających danych pozwalających na zalecanie odpowiedniego dawkowania w takiej sytuacji. ³⁶

Metadon (substrat CYP3A4)

Stężenie metadonu po jednoczesnym zastosowaniu z worykonazolem zwiększa się. Z tego względu podczas jednoczesnego stosowania metadonu i worykonazolu zaleca się częste monitorowanie działań niepożądanych i toksyczności związanych z przyjmowaniem metadonu, w tym wydłużenia odstępu QTc. Konieczne może być zmniejszenie dawki metadonu. ³⁷

Krótko działające opioidy (substrat CYP3A4)

Podczas jednoczesnego podawania worykonazolu z krótko działającymi opioidami, takimi jak alfentanyl, fentanyl i inne opioidy o podobnej budowie do alfentanylu i metabolizowanymi przez CYP3A4 (np. sufentanyl), należy rozważyć zmniejszenie ich dawki. ³⁸

Okres półtrwania alfentanylu jest czterokrotnie wydłużony podczas jednoczesnego podawania z worykonazolem, a niezależne badania wykazały, że jednoczesne stosowanie worykonazolu i fentanylu powoduje wzrost AUC0-∞ fentanylu. W takich przypadkach może być konieczne zwiększenie częstości monitorowania działań niepożądanych związanych z opioidami, w tym dłuższy okres monitorowania oddechu. ³⁹

Długo działające opioidy (substrat CYP3A4)

Należy rozważyć redukcję dawki oksykodonu oraz innych długo działających opioidów metabolizowanych przez CYP3A4 (np. hydrokodon) podczas równoczesnego podawania z worykonazolem. Konieczne może być częste monitorowanie działań niepożądanych związanych z opioidami. ⁴⁰

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4)

U osób zdrowych równoczesne podawanie doustnych postaci worykonazolu oraz flukonazolu powodowało znaczące zwiększenie Cmax oraz AUCτ worykonazolu. Nie ustalono zmniejszonej dawki i (lub) częstości stosowania worykonazolu i flukonazolu, aby wyeliminować taki efekt. Zaleca się monitorowanie działań niepożądanych związanych z worykonazolem, jeśli jest on stosowany po flukonazolu. ⁴¹

Substancje pomocnicze

Produkt leczniczy Voriconazol Polpharma zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ⁴²

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”. ⁴³