Właściwości farmakokinetyczne
Voriconazol Polpharma 200 mg

Ogólne właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka worykonazolu charakteryzuje się specyficznymi cechami, które mają istotne znaczenie kliniczne. Badania prowadzone u osób zdrowych oraz u pacjentów z grupy ryzyka wystąpienia aspergilozy (głównie z nowotworami złośliwymi układu chłonnego i układu krwiotwórczego) wykazały spójne właściwości farmakokinetyczne leku. Podczas 14-dniowego podawania doustnego worykonazolu w dawkach 200 mg lub 300 mg dwa razy na dobę zaobserwowano szybkie i całkowite wchłanianie, kumulację oraz nieliniową farmakokinetykę substancji czynnej.¹

Istotną cechą worykonazolu jest jego nieliniowa farmakokinetyka, wynikająca z wysycania się metabolizmu leku. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do nieproporcjonalnie większego wzrostu ekspozycji. Stwierdzono, że zwiększenie dawki doustnej z 200 mg do 300 mg dwa razy na dobę skutkuje 2,5-krotnym zwiększeniem ekspozycji (AUCτ).²

Badania wykazały, że ekspozycja na worykonazol po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 200 mg (lub 100 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) jest zbliżona do ekspozycji osiąganej po zastosowaniu leku w postaci dożylnej w dawce 3 mg/kg mc. Podobnie, ekspozycja po podaniu doustnym dawki podtrzymującej 300 mg (lub 150 mg dla pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg) była porównywalna do ekspozycji uzyskiwanej po podaniu dożylnym w dawce 4 mg/kg mc.³

Ważną charakterystyką farmakokinetyczną worykonazolu jest szybkie osiąganie stężeń stanu stacjonarnego. Po zastosowaniu zalecanych schematów dawkowania (dożylnego lub doustnego) z dawką nasycającą, stężenia zbliżone do stanu stacjonarnego występują już w ciągu 24 godzin. W przypadku braku dawki nasycającej, przy wielokrotnym podawaniu worykonazolu dwa razy na dobę, dochodzi do jego kumulacji i osiągnięcia stężeń stanu stacjonarnego w osoczu u większości osób w okresie 6 dni.⁴

Procesy farmakokinetyczne

Wchłanianie

Worykonazol po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) są osiągane w ciągu 1-2 godzin po przyjęciu leku. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym wynosi 96%, co świadczy o bardzo dobrym wchłanianiu substancji czynnej.⁵

Spożywanie wysokotłuszczowych posiłków wraz z worykonazolem wpływa na parametry farmakokinetyczne leku, powodując zmniejszenie Cmax o 34% oraz AUCτ o 24%. Warto podkreślić, że zmiany pH w żołądku nie mają wpływu na wchłanianie worykonazolu.⁶

Dystrybucja

Objętość dystrybucji worykonazolu w stanie stacjonarnym wynosi 4,6 l/kg, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza kształtuje się na poziomie 58%. Badania płynu mózgowo-rdzeniowego przeprowadzone u ośmiu pacjentów, otrzymujących worykonazol w ramach programów z humanitarnym stosowaniem leku, wykazały obecność wykrywalnych stężeń substancji czynnej we wszystkich analizowanych próbkach. Dowodzi to, że worykonazol przenika przez barierę krew-mózg.⁷

Metabolizm

Badania in vitro wykazały, że worykonazol jest metabolizowany przez izoenzymy wątrobowego układu cytochromu P450, głównie: CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A4. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki worykonazolu jest znaczna międzyosobnicza zmienność.⁸

Badania in vivo potwierdziły istotną rolę CYP2C19 w metabolizmie worykonazolu. Enzym ten wykazuje polimorfizm genetyczny, co ma kluczowe znaczenie w kontekście zróżnicowania farmakokinetyki leku w populacji. Według danych epidemiologicznych, 15-20% populacji Azji stanowią osoby słabo metabolizujące worykonazol. W populacji kaukaskiej i czarnej odsetek ten wynosi 3-5%. Przeprowadzone badania u zdrowych osób rasy kaukaskiej i Japończyków wykazały, że osobnicy słabo metabolizujący są narażeni na 4-krotnie większą ekspozycję na worykonazol (AUCτ) w porównaniu z homozygotycznymi osobnikami szybko metabolizującymi. Z kolei szybko metabolizujący osobnicy heterozygotyczni doświadczają dwukrotnie większej ekspozycji na lek w porównaniu z homozygotycznymi szybkimi metabolizerami.⁹

Głównym metabolitem worykonazolu jest N-tlenek, który stanowi 72% krążących, znakowanych metabolitów w osoczu. Należy podkreślić, że metabolit ten wykazuje jedynie śladowe właściwości grzybobójcze i nie ma istotnego znaczenia w ogólnej skuteczności worykonazolu.¹⁰

Eliminacja

Worykonazol jest wydalany głównie na drodze metabolizmu wątrobowego, a jedynie mniej niż 2% niezmienionego leku jest eliminowane z moczem. Badania z zastosowaniem znakowanego worykonazolu wykazały, że po wielokrotnym podaniu dożylnym około 80% radioaktywności jest odzyskiwane w moczu, natomiast po wielokrotnym podaniu doustnym odsetek ten wynosi 83%. Zdecydowana większość (>94%) całkowitej radioaktywności ulega wydaleniu w ciągu pierwszych 96 godzin, niezależnie od drogi podania (dożylnej czy doustnej).^{94%) całkowitej radioaktywności jest wydalana w ciągu pierwszych 96 godzin zarówno po podaniu dożylnym jak i doustnym.”>11}

Okres półtrwania worykonazolu w końcowej fazie eliminacji wykazuje zależność od dawki i wynosi około 6 godzin po podaniu doustnym 200 mg. Ze względu na nieliniową farmakokinetykę, okres półtrwania w osoczu w końcowej fazie eliminacji nie jest użytecznym parametrem do przewidywania kumulacji i eliminacji worykonazolu.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych worykonazolu zależne od płci. Po wielokrotnym podaniu doustnym, wartości Cmax i AUCτ u zdrowych kobiet były znacząco większe — odpowiednio o 83% i 113% — w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych mężczyzn (w wieku 18-45 lat). W grupie osób w podeszłym wieku (≥65 lat) nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między kobietami a mężczyznami.¹³

Pomimo zaobserwowanych różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z płcią, w programach klinicznych nie wprowadzano dostosowania dawkowania zależnego od płci. Profil bezpieczeństwa oraz stężenia worykonazolu w osoczu były porównywalne u kobiet i mężczyzn, co wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na płeć.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne po wielokrotnym doustnym podaniu worykonazolu wykazały, że u zdrowych mężczyzn w podeszłym wieku (≥65 lat) wartości Cmax i AUCτ były znacząco większe — odpowiednio o 61% i 86% — w porównaniu do wartości obserwowanych u zdrowych młodych mężczyzn (18-45 lat). Natomiast między zdrowymi kobietami w podeszłym wieku (≥65 lat) a zdrowymi młodymi kobietami (18-45 lat) nie wykazano istotnych różnic w zakresie wartości Cmax i AUCτ.¹⁵

W badaniach klinicznych nie dostosowywano dawkowania worykonazolu ze względu na wiek pacjentów, mimo zaobserwowania zależności między stężeniem leku w osoczu a wiekiem. Co istotne, profil bezpieczeństwa worykonazolu był porównywalny zarówno u pacjentów młodych, jak i u osób w podeszłym wieku, co uzasadnia brak konieczności modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁶

Dzieci i młodzież

Zalecenia dotyczące dawkowania worykonazolu u dzieci i młodzieży zostały opracowane na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacyjnej obejmującej 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat oraz 26 osób w grupie młodzieży w wieku od 12 do <17 lat, u których stwierdzono niedobory odporności. Badania farmakokinetyczne w tych grupach wiekowych obejmowały ocenę wielokrotnych dawek dożylnych (3 mg/kg mc., 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc., 7 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę) oraz dawek doustnych (stosując proszek do sporządzania zawiesiny doustnej) wynoszących 4 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. i 200 mg dwa razy na dobę. Dodatkowo, przeprowadzono badanie farmakokinetyczne u młodzieży, w którym oceniano dożylną dawkę nasycającą 6 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę w pierwszym dniu, a następnie dawkę dożylną 4 mg/kg mc. podawaną dwa razy na dobę oraz dawkę doustną w postaci tabletek 300 mg dwa razy na dobę.<sup data-drug="Voriconazol Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zalecana dawka u dzieci i młodzieży została ustalona na podstawie danych uzyskanych w farmakokinetycznej analizie populacji u 112 dzieci w wieku od 2 do <12 lat z niedoborem odporności i 26-osobowej grupie młodzieży w wieku od 12 17

U dzieci i młodzieży zaobserwowano większy stopień zmienności osobniczej parametrów farmakokinetycznych w porównaniu do pacjentów dorosłych. Analiza porównawcza danych farmakokinetycznych pomiędzy populacją pediatryczną a dorosłymi wykazała, że całkowita ekspozycja (AUCτ) uzyskiwana u dzieci po podaniu dożylnej dawki nasycającej wynoszącej 9 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją obserwowaną u dorosłych po zastosowaniu dożylnej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. Podobnie, przewidywana ekspozycja całkowita u dzieci po podaniu dożylnych dawek podtrzymujących 4 mg/kg mc. i 8 mg/kg mc. dwa razy na dobę była zbliżona do ekspozycji uzyskiwanej u dorosłych po dożylnym podaniu dawek odpowiednio 3 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Także ekspozycja całkowita u dzieci po zastosowaniu doustnej dawki podtrzymującej 9 mg/kg mc. (maksymalnie 350 mg) dwa razy na dobę była porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących dawkę doustną 200 mg dwa razy na dobę.¹⁸

Warto podkreślić, że dawka 8 mg/kg mc. worykonazolu podana dożylnie u dzieci zapewnia około dwukrotnie większą ekspozycję niż dawka 9 mg/kg mc. podana doustnie.¹⁹

Stosowanie większych dawek podtrzymujących u dzieci i młodzieży w porównaniu do dorosłych wynika ze zwiększonej zdolności eliminacji leku w tej grupie pacjentów, co jest związane z większym stosunkiem masy wątroby do masy ciała. Należy jednak zwrócić uwagę, że biodostępność po podaniu doustnym może być zmniejszona u dzieci z zaburzeniami wchłaniania lub o bardzo małej masie ciała w stosunku do wieku. W takich przypadkach zaleca się podawanie worykonazolu drogą dożylną.²⁰

Ekspozycja na worykonazol u większości młodzieży była porównywalna do ekspozycji u dorosłych otrzymujących taki sam schemat dawkowania. Zaobserwowano jednak mniejszą ekspozycję na lek u młodszej młodzieży o małej masie ciała w porównaniu do dorosłych. Prawdopodobnie ta podgrupa pacjentów metabolizuje worykonazol w sposób bardziej zbliżony do dzieci niż dorosłych. Z tego względu, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, zaleca się, aby młodzież w wieku od 12 do 14 lat z masą ciała mniejszą niż 50 kg otrzymywała dawki przewidziane dla dzieci.²¹

Zaburzenia czynności nerek

Badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej doustnej dawki worykonazolu (200 mg) przeprowadzone u pacjentów z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny <20 ml/min) zaburzeniami czynności nerek wykazało, że parametry farmakokinetyczne leku nie ulegają istotnym zmianom w wyniku dysfunkcji nerek. Również stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza był porównywalny w grupach pacjentów o różnym nasileniu zaburzeń czynności nerek.<sup data-drug="Voriconazol Polpharma" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniu z pojedynczą doustną dawką leku (200 mg) u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) i ciężkimi (klirens kreatyniny 22

Zaburzenia czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają istotny wpływ na farmakokinetykę worykonazolu. Po doustnym podaniu pojedynczej dawki leku (200 mg) pacjentom z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugh) zaobserwowano znaczące zwiększenie AUC o 233% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby. Warto podkreślić, że stopień wiązania worykonazolu z białkami osocza nie zależał od nasilenia zaburzeń czynności wątroby.²³

W badaniu z wielokrotnymi doustnymi dawkami worykonazolu wykazano, że u pacjentów z umiarkowaną marskością wątroby (klasa B według Child-Pugh) otrzymujących dawkę podtrzymującą 100 mg dwa razy na dobę, wartość AUCτ była porównywalna z wartością uzyskiwaną u osób z prawidłową czynnością wątroby przyjmujących 200 mg dwa razy na dobę. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania worykonazolu u pacjentów z ciężką marskością wątroby (klasa C według Child-Pugh).²⁴