Właściwości farmakokinetyczne leku Vemonis Ultra

Vemonis Ultra zawiera trzy substancje czynne: metamizol sodowy, kofeinę oraz drotawerynę, których właściwości farmakokinetyczne różnią się między sobą. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji każdej z tych substancji czynnych.¹

Wchłanianie

Metamizol po podaniu doustnym ulega w przewodzie pokarmowym nieenzymatycznej hydrolizie do 4-metyloaminoantypiryny (MAA), która następnie jest szybko i prawie całkowicie absorbowana. Maksymalne stężenie tej substancji w osoczu pojawia się po 1-2 godzinach od podania. Biodostępność metamizolu po podaniu doustnym wynosi niemal 100%. Co istotne, szybkość wchłaniania nie różni się znacząco między pacjentami młodymi a starszymi.²

Kofeina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, prawdopodobnie nawet lepszym niż po wstrzyknięciu domięśniowym. Po doustnym podaniu 100 mg kofeiny (w formie kawy), maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące około 1,5-1,8 μg/ml, osiągane jest po około 50-75 minutach.³

Drotaweryna dobrze wchłania się zarówno po podaniu podskórnym, jak i doustnym. Po podaniu doustnym 80 mg drotaweryny, maksymalne stężenie w surowicy obserwowano po 1-3 godzinach. Całkowita biodostępność drotaweryny była zależna od pacjenta i wahała się w szerokim zakresie od 24,5% do 91% (średnio 58,2 ± 18,2%). Te dane, wraz z wiedzą dotyczącą dystrybucji leku, wskazują, że drotaweryna nie jest całkowicie biodostępna po podaniu doustnym. Znaczne zmniejszenie biodostępności po podaniu doustnym przypisuje się silnemu efektowi pierwszego przejścia.⁴

Dystrybucja

Metamizol, a dokładniej jego główny metabolit MAA, charakteryzuje się objętością dystrybucji w przedziale od 30 do 40 L. Badania wiązania metabolitów do białek osocza wykazały, że żaden z metabolitów metamizolu nie wiąże się w znacznym stopniu z białkami. Warto podkreślić, że obecność metabolitów metamizolu została wykryta w płynie mózgowo-rdzeniowym, co świadczy o ich przenikaniu przez barierę krew-mózg.⁵

Kofeina szybko rozprowadzana jest do tkanek ciała i z łatwością przenika przez łożysko oraz barierę krew-mózg. Średnia objętość dystrybucji kofeiny u niemowląt (0,8-0,9 l/kg) jest nieco wyższa niż u dorosłych. Kofeina wiąże się z białkami osocza u dorosłych w zakresie 17-36%.⁶

Drotaweryna po podaniu dożylnym szybko przenika do narządów ciała i już w pierwszych minutach kumuluje się w wysokich stężeniach w ośrodkowym układzie nerwowym, tkance tłuszczowej, mięśniu sercowym, nerkach i płucach. U ciężarnych myszy drotaweryna słabo przenika przez barierę łożyska, a tkanki płodu zawierają niskie stężenia tego leku. Drotaweryna wykazuje tendencję do koncentracji w narządach wydalniczych. Początkowe wysokie stężenia w organach zmniejszają się szybko i po upływie 4 godzin większość substancji znajduje się już w moczu lub stolcu.⁷

Metabolizm

Metamizol jest prolekiem, który po podaniu doustnym zostaje szybko i w znacznym stopniu zmetabolizowany. W jelicie ulega nieenzymatycznej hydrolizie do aktywnego metabolitu MAA, który następnie jest dalej metabolizowany w wątrobie do kilku innych metabolitów. Wśród nich znajduje się aktywny metabolit 4-aminoantypiryna (AA), powstający na drodze demetylacji, oraz 4-formyloaminoantipiryna (FAA), powstająca w wyniku jeszcze niescharakteryzowanego procesu utleniania grupy N-metylowej. Enzymy cytochromu P450 uczestniczące w tych reakcjach nie zostały dotychczas zidentyfikowane. AA podlega dalszej acetylacji do 4-acetyloaminoantipiryny (AAA) przez polimorficzny układ N-acetylotransferazy (NAT2). Działanie przeciwbólowe metamizolu koreluje ze stężeniem dwóch głównych metabolitów: MAA i AA.⁸

Kofeina u dorosłych jest metabolizowana niemal całkowicie w wątrobie poprzez procesy utleniania, demetylacji i acetylacji, co prowadzi do powstania ponad 25 różnych metabolitów.⁹

Drotaweryna metabolizowana jest głównie w procesach utleniania i dealkilacji. W wątrobie drotaweryna szybko ulega koniugacji z kwasem glukuronowym, co poprzedzone jest reakcją deetylacji.¹⁰

Eliminacja

Metamizol jest w znacznym stopniu wydalany przez nerki, głównie w postaci metabolitów. U zdrowych osób okres półtrwania w fazie eliminacji dla MAA wynosi od 2,5 godziny (po podaniu 750 mg metamizolu) do 3,5 godziny (po podaniu 3000 mg metamizolu), natomiast dla AA mieści się w przedziale od 4 do 5,5 godziny. Warto zaznaczyć, że eliminacja MAA jest wydłużona u osób starszych (t1/2 = 4,5 h) w porównaniu z osobami młodymi (t1/2 = 2,5 h). To wydłużenie eliminacji koreluje z klirensem kreatyniny. U pacjentów z marskością wątroby okres półtrwania MAA w osoczu wzrasta około 4-krotnie w porównaniu do osób zdrowych.¹¹

Kofeina wydalana jest z moczem w postaci różnych metabolitów, takich jak: kwas 1-metylurynowy, 1-metyloksantyna, 7-metyloksantyna, 1,7-dimetyloksantyna (paraksantyna), 5-acetyloamino-6-formyloamino-3-metylouracyl (AFMU) oraz innych. Jedynie około 1% wydalanej kofeiny stanowi postać niezmetabolizowana. Okres półtrwania kofeiny w fazie eliminacji wynosi od 3 do 7 godzin u dorosłych, jednak u noworodków może przekraczać nawet 100 godzin.¹²

Drotaweryna eliminowana jest głównie przez jelita i inne drogi pozanerkowe, a w mniejszym stopniu przez nerki. Intensywny metabolizm wątrobowy odgrywa kluczową rolę w usuwaniu leku z organizmu. Wydalanie z żółcią nie ma istotnego wpływu na eliminację niezmienionej drotaweryny, z wyjątkiem przypadków, gdy zastosowane dawki są znacznie większe niż zakres terapeutyczny.¹³

Parametry farmakokinetyczne substancji czynnych Vemonis Ultra