Właściwości farmakokinetyczne
Valtricom 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Valtricom

Valtricom to złożony produkt leczniczy zawierający trzy substancje aktywne: amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd, stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Dostępny jest w różnych dawkach: 5 mg + 160 mg + 12,5 mg, 5 mg + 160 mg + 25 mg, 10 mg + 160 mg + 12,5 mg, 10 mg + 160 mg + 25 mg oraz 10 mg + 320 mg + 25 mg w postaci tabletek powlekanych. Amlodypina występuje w postaci bezylanu, a wszystkie trzy substancje aktywne charakteryzują się farmakokinetyką liniową.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego Valtricom

Po doustnym podaniu produktu złożonego Valtricom zdrowym osobom dorosłym, maksymalne stężenia poszczególnych składników w osoczu są osiągane w różnym czasie: amlodypina osiąga maksymalne stężenie po 6-8 godzinach, walsartan po 3 godzinach, a hydrochlorotiazyd po 2 godzinach. Warto podkreślić, że szybkość i intensywność wchłaniania wszystkich trzech składników z produktu złożonego są identyczne jak w przypadku podania ich w postaci pojedynczych substancji, co świadczy o braku istotnych interakcji farmakokinetycznych między składnikami.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników

Amlodypina – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym dawek terapeutycznych amlodypiny maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 6-12 godzinach. Całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64% do 80%. Istotną cechą amlodypiny jest fakt, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na jej biodostępność, co stanowi zaletę w stosowaniu klinicznym.³

Dystrybucja: Amlodypina charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% amlodypiny krążącej w krwiobiegu wiąże się z białkami osocza, co wskazuje na wysokie powinowactwo leku do białek.⁴

Metabolizm: Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów.⁵

Eliminacja: Eliminacja amlodypiny z osocza przebiega dwufazowo, a okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi od 30 do 50 godzin. Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po 7-8 dniach regularnego podawania. Z moczem wydala się 10% wyjściowej amlodypiny oraz 60% jej metabolitów.⁶

Walsartan – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Po podaniu doustnym walsartanu maksymalne stężenia w osoczu są osiągane po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 23%. Obecność pokarmu zmniejsza całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony jako pole pod krzywą AUC) o około 40%, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Jednakże od około 8 godzin po podaniu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne zarówno u pacjentów po posiłku, jak i na czczo. Pomimo zmniejszenia AUC, efekt terapeutyczny nie ulega klinicznie istotnemu osłabieniu, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁷

Dystrybucja: Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co sugeruje, że walsartan nie penetruje intensywnie do tkanek. Walsartan w wysokim stopniu wiąże się z białkami osocza (94-97%), głównie z albuminami surowicy.⁸

Metabolizm: Walsartan nie ulega znaczącym przekształceniom metabolicznym – tylko około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, jednak występuje on w małych stężeniach (mniej niż 10% AUC walsartanu) i jest nieaktywny farmakologicznie.⁹

Eliminacja: Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozpadu z krótką fazą wstępną (t½α < 1 h) i dłuższą fazą końcową (t½ß około 9 h). Większość walsartanu (około 83% dawki) jest wydalana z kałem, a pozostała część (około 13% dawki) w moczu, głównie w postaci niezmienionej. Klirens osoczowy walsartanu po podaniu dożylnym wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy – 0,62 l/h, co stanowi około 30% klirensu całkowitego. Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.¹⁰

Hydrochlorotiazyd – właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie: Hydrochlorotiazyd jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, a maksymalne stężenie w osoczu (tmax) osiągane jest po około 2 godzinach. Zwiększenie średniego pola powierzchni pod krzywą (AUC) jest liniowe i proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Wpływ pokarmu na wchłanianie hydrochlorotiazydu, jeśli w ogóle występuje, ma minimalne znaczenie kliniczne. Bezwzględna dostępność biologiczna hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%.¹¹

Dystrybucja: Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu (40-70%), głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach, gdzie stężenie może być około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.¹²

Metabolizm: Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej, co oznacza, że nie podlega znaczącym procesom biotransformacji.¹³

Eliminacja: Hydrochlorotiazyd jest usuwany z osocza ze średnim okresem półtrwania wynoszącym od 6 do 15 godzin w końcowej fazie eliminacji. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie prowadzi do zmian jego właściwości farmakokinetycznych, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu polega na biernej filtracji i czynnym wydzielaniu do kanalików nerkowych.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Dla produktu Valtricom nie są dostępne dane farmakokinetyczne w populacji dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia.¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) obserwuje się charakterystyczne zmiany farmakokinetyczne poszczególnych składników Valtricomu:

• Amlodypina: Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Istotną różnicą jest zmniejszony klirens amlodypiny u osób starszych, co prowadzi do zwiększenia pola pod krzywą (AUC) i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.¹⁶
• Walsartan: Średnie ogólnoustrojowe AUC dla walsartanu jest większe o około 70% u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami młodymi, dlatego podczas zwiększania dawki zalecana jest szczególna ostrożność.¹⁷
• Hydrochlorotiazyd: Dostępne dane sugerują, że układowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u pacjentów w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i z nadciśnieniem tętniczym, w porównaniu ze zdrowymi młodymi ochotnikami.¹⁸

Pomimo tych różnic farmakokinetycznych, wszystkie trzy składniki produktu Valtricom są równie dobrze tolerowane przez pacjentów młodych i w podeszłym wieku, dlatego zazwyczaj stosuje się standardowe schematy dawkowania.¹⁹

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę poszczególnych składników Valtricomu jest zróżnicowany:

• Amlodypina: Zaburzenia czynności nerek nie wpływają w sposób istotny na farmakokinetykę amlodypiny.²⁰
• Walsartan: Nie zaobserwowano korelacji pomiędzy czynnością nerek a całkowitym wpływem walsartanu na organizm, co jest zgodne z profilem farmakokinetycznym substancji, której klirens nerkowy stanowi tylko 30% całkowitego klirensu osoczowego.²¹
• Hydrochlorotiazyd: W przypadku hydrochlorotiazydu, zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na jego farmakokinetykę. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększone stężenia maksymalne i wartości AUC, a także zmniejszoną szybkość wydalania z moczem. U pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie wartości AUC hydrochlorotiazydu, a u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek – aż 8-krotne.²²

Pacjenci z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek mogą otrzymywać zazwyczaj stosowaną dawkę początkową leku Valtricom. Natomiast stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, anurią lub poddawanych dializoterapii.²³

Zaburzenia czynności wątroby

• Amlodypina: Dostępne są tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów klirens amlodypiny jest zmniejszony, co prowadzi do zwiększenia AUC o około 40-60%.²⁴
• Walsartan: U pacjentów z łagodną do umiarkowanej przewlekłą chorobą wątroby, całkowity wpływ walsartanu na organizm (mierzony wartością AUC) jest przeciętnie dwukrotnie większy niż u zdrowych ochotników (dobranych według wieku, płci i masy ciała).²⁵

Ze względu na zawartość walsartanu, stosowanie produktu złożonego Valtricom jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁶