Właściwości farmakodynamiczne
Valtricom 5 mg + 160 mg + 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Valtricom

Valtricom łączy trzy substancje aktywne o działaniu przeciwnadciśnieniowym, należące do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, antagoniści angiotensyny II i inne leki złożone (kod ATC: C09DX01). Potrójne skojarzenie amlodypiny (antagonista wapnia), walsartanu (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazydu (tiazydowy lek moczopędny) zapewnia uzupełniające się mechanizmy kontroli ciśnienia tętniczego, co skutkuje addytywnym działaniem przeciwnadciśnieniowym.¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania terapii trójskładnikowej

Efektywność skojarzenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu została potwierdzona w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z udziałem 2271 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem (średnie wyjściowe ciśnienie krwi wynosiło 170/107 mmHg). Pacjenci otrzymywali jeden z czterech schematów terapeutycznych: potrójne skojarzenie amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem (10 mg + 320 mg + 25 mg) lub jedno z trzech możliwych połączeń dwóch składników – walsartan z hydrochlorotiazydem (320 mg + 25 mg), amlodypina z walsartanem (10 mg + 320 mg) lub hydrochlorotiazyd z amlodypiną (25 mg + 10 mg).²

Po 8 tygodniach terapii zaobserwowano, że terapia trójskładnikowa skutkowała większym obniżeniem ciśnienia tętniczego niż każda z terapii dwuskładnikowych. Średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło:

• 39,7/24,7 mmHg w grupie otrzymującej amlodypinę + walsartan + hydrochlorotiazyd
• 32,0/19,7 mmHg w grupie otrzymującej walsartan + hydrochlorotiazyd
• 33,5/21,5 mmHg w grupie otrzymującej amlodypinę + walsartan
• 31,5/19,5 mmHg w grupie otrzymującej amlodypinę + hydrochlorotiazyd

Terapia trójskładnikowa wykazała statystycznie istotną przewagę nad każdą z terapii dwuskładnikowych, obniżając ciśnienie skurczowe/rozkurczowe o:

• 7,6/5,0 mmHg więcej niż terapia walsartan + hydrochlorotiazyd
• 6,2/3,3 mmHg więcej niż terapia amlodypina + walsartan
• 8,2/5,3 mmHg więcej niż terapia amlodypina + hydrochlorotiazyd

Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach stosowania maksymalnych dawek. U istotnie większego odsetka pacjentów (71%) osiągnięto kontrolę ciśnienia tętniczego (<140/90 mmHg) w grupie otrzymującej terapię trójskładnikową w porównaniu z grupami stosującymi terapie dwuskładnikowe (45-54%) (p<0,0001).<sup data-drug="Valtricom" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W tygodniu 8. średnie zmniejszenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi wyniosło 39,7/24,7 mmHg po zastosowaniu skojarzenia amlodypina+walsartan+hydrochlorotiazyd; 32,0/19,7 mmHg w grupie walsartanu+hydrochlorotiazydu; 33,5/21,5 mmHg w grupie amlodypiny+walsartanu oraz 31,5/19,5 mmHg w grupie amlodypiny+hydrochlorotiazydu. Potrójna terapia skojarzona była statystycznie bardziej skuteczna od każdej z trzech podwójnych terapii skojarzonych w obniżaniu rozkurczowego i skurczowego ciśnienia krwi. Obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi pod wpływem amlodypiny z walsartanem i hydrochlorotiazydem było o 7,6/5,0 mmHg większe niż po zastosowaniu walsartanu z hydrochlorotiazydem, o 6,2/3,3 mmHg większe w porównaniu z leczeniem amlodypiną z walsartanem oraz o 8,2/5,3 mmHg większe niż po zastosowaniu amlodypiny z hydrochlorotiazydem. Pełne działanie przeciwnadciśnieniowe uzyskiwano po 2 tygodniach leczenia maksymalnymi dawkami produktu złożonego zawierającego amlodypinę, walsartan i hydrochlorotiazyd. U statystycznie większego odsetka pacjentów uzyskano kontrolę ciśnienia krwi (<140/90 mmHg) w grupie leczonej amlodypiną z walsartanem i hydrochlorotiazydem (71%) w porównaniu z każdą z trzech podwójnych terapii skojarzonych (45-54%) (p3

W podgrupie 283 pacjentów, u których wykonano całodobowy ambulatoryjny pomiar ciśnienia krwi, potwierdzono klinicznie i statystycznie większe obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w ciągu 24 godzin w przypadku terapii trójskładnikowej w porównaniu z każdą z terapii dwuskładnikowych.⁴

Mechanizm działania poszczególnych składowych leku

Amlodypina – mechanizm działania

Amlodypina, antagonista wapnia, hamuje napływ jonów wapnia przez błony komórkowe do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń. Jej przeciwnadciśnieniowe działanie wynika z bezpośredniego efektu rozkurczającego mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia obwodowego oporu naczyniowego i obniżenia ciśnienia tętniczego.⁵

Dane doświadczalne wskazują, że amlodypina przyłącza się zarówno do miejsc wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych nie-dihydropirydynowych. Kurczliwość mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń zależy od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do tych komórek poprzez specjalne kanały jonowe.⁶

Amlodypina – działanie farmakodynamiczne

Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Przy długotrwałym stosowaniu amlodypiny obniżeniu ciśnienia nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężenia katecholamin w osoczu.⁷

U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, terapeutyczne dawki amlodypiny prowadzą do zmniejszenia nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenia współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez wpływu na frakcję przesączania lub występowania białkomoczu.⁸

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego u pacjentów z prawidłową funkcją komór serca leczonych amlodypiną wykazały jedynie niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt (szybkość narastania ciśnienia w komorze) lub ciśnienie końcoworozkurczowe i pojemność końcoworozkurczową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych, amlodypina nie wykazywała ujemnego działania inotropowego nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.⁹

Amlodypina nie wpływa na czynność węzła zatokowo-przedsionkowego ani na przewodzenie przedsionkowo-komorowe u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano razem z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁰

Amlodypina została przebadana również u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową oraz udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.¹¹

Amlodypina – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W randomizowanym badaniu klinicznym ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze terapie: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) z leczeniem standardowym – chlorotalidonem (tiazydowy lek moczopędny) w dawce 12,5-25 mg/dobę u pacjentów z nadciśnieniem łagodnym do umiarkowanego.¹²

Do badania włączono 33 357 pacjentów z nadciśnieniem w wieku 55 lat i starszych, których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby niedokrwiennej serca, w tym:

• przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania)
• udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%)
• cukrzyca typu II (36,1%)
• stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%)
• przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%)
• czynne palenie tytoniu (21,9%)

Pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował chorobę niedokrwienną serca zakończoną zgonem lub zawał serca niepowodujący zgonu. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między grupą amlodypiny a chlorotalidonu: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie wyższa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelności ogólnej między leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.^{6 miesięcy przed włączeniem do badania) lub udokumentowane rozpoznanie innej sercowo-naczyniowej choroby miażdżycowej (łącznie 51,5%), cukrzyca typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w badaniu EKG lub w badaniu echokardiograficznym (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%). Pierwszorzędowy punkt końcowy był złożony z choroby niedokrwiennej serca zakończonej zgonem lub zawału serca nie powodującego zgonu pacjenta. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a chlorotalidonem: wskaźnik ryzyka (RR) 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p13}

Walsartan – mechanizm działania

Walsartan jest silnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II, skutecznym po podaniu doustnym. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT₁, który odpowiada za znane działania angiotensyny II.¹⁴

Walsartan – skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej, a maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego jest osiągane po 4-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny od przyjęcia leku. Podczas długotrwałego stosowania walsartanu, maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego dla dowolnej dawki jest zwykle osiągane w ciągu 2-4 tygodni.¹⁵

Hydrochlorotiazyd – mechanizm działania

Tiazydowe leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd, działają głównie w dystalnych nerkowych kanalikach krętych. W korze nerki zlokalizowany jest receptor o dużym powinowactwie, który stanowi główne miejsce wiązania dla moczopędnego działania tiazydów oraz hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.¹⁶

Mechanizm działania tiazydowych leków moczopędnych polega na hamowaniu transportu błonowego Na⁺Cl⁻, prawdopodobnie poprzez konkurowanie o miejsca Cl⁻, co wpływa na proces wchłaniania zwrotnego elektrolitów. Efekty działania hydrochlorotiazydu obejmują:

• Działanie bezpośrednie: zwiększenie wydalania sodu i chlorków w przybliżeniu w równym stopniu
• Działanie pośrednie: efekt moczopędny zmniejszający objętość osocza, co skutkuje zwiększeniem aktywności reninowej osocza, zwiększeniem wydzielania aldosteronu, zwiększeniem wydalania potasu z moczem oraz zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy

Wszystkie te mechanizmy przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwnadciśnieniowego hydrochlorotiazydu.¹⁷

Zastosowanie w populacjach specjalnych

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dostarczania wyników badań produktu Valtricom we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w samoistnym nadciśnieniu tętniczym.¹⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹⁹

Badanie ONTARGET prowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki obu badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, uzyskane wyniki można odnieść również do innych leków z tych grup.²¹

Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu z grupą placebo, odnotowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, a także więcej zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.²³

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry związane z hydrochlorotiazydem

Dane epidemiologiczne wskazują na związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań porównano 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC) z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osób.²⁴

Stwierdzono, że zwiększenie skumulowanej dawki hydrochlorotiazydu wiąże się ze wzrostem ryzyka wystąpienia nowotworów skóry. Duże narażenie na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązało się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) dla:

• BCC równym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• SCC równym 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Wykazano wyraźną zależność między łączną dawką a efektem dla obu rodzajów nowotworów.²⁵

Inne badanie wykazało możliwy związek między narażeniem na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W tym badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej. Stwierdzono zależność między dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który zwiększał się do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym narażeniu (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).²⁶