Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valtricom

Produkt leczniczy Valtricom, zawierający połączenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu, został poddany szeregowi badań przedklinicznych w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa przed zastosowaniem u ludzi. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego trójskładnikowego połączenia leków przeciwnadciśnieniowych.¹

Badania na zwierzętach dotyczące trójskładnikowego leku

Przeprowadzono 13-tygodniowe badania przedkliniczne na szczurach z zastosowaniem skojarzenia amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu. Obserwowane efekty stosowania tego produktu złożonego obejmowały:²

• Zmniejszenie parametrów hematologicznych (spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, wartości hematokrytu i retykulocytów)
• Zwiększenie stężenia mocznika w surowicy
• Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy
• Zwiększenie stężenia potasu w surowicy
• Zwiększenie liczby komórek przykłębuszkowych w nerkach
• Miejscowe nadżerki w części gruczołowej żołądka szczurów

Kluczową obserwacją było to, że wszystkie wyżej wymienione zmiany były w pełni odwracalne po 4-tygodniowym okresie zdrowienia. Zmiany te zostały uznane za fizjologiczne nasilenie działań farmakologicznych badanych substancji, a nie za skutek toksyczny.³

Badania genotoksyczności i karcynogenności

Trójskładnikowe połączenie amlodypiny, walsartanu i hydrochlorotiazydu nie było bezpośrednio badane pod kątem genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego. Decyzja ta była uzasadniona brakiem dowodów na występowanie jakichkolwiek interakcji pomiędzy tymi substancjami, które są od dawna stosowane w praktyce klinicznej. Warto jednak podkreślić, że każdy ze składników (amlodypina i walsartan) został przebadany osobno pod kątem działania genotoksycznego i karcynogennego, a wyniki tych badań były negatywne.⁴

Szczegółowe dane bezpieczeństwa dla poszczególnych składników

Amlodypina – wpływ na płodność i rozród

Toksyczny wpływ na płodność badano u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę. Obserwowano istotne efekty kliniczne, takie jak opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa. Efekty te występowały jednak dopiero po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁵

W badaniu wpływu na płodność u szczurów nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (co stanowi ośmiokrotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie to obejmowało podawanie amlodypiny samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano następujące zmiany:⁷

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Amlodypina – rakotwórczość i mutagenność

Przeprowadzono długoterminowe badania karcynogenności na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie przez dwa lata. Zastosowano dawki dobowe wynoszące 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Największa dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W tych badaniach nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego amlodypiny.⁸

W przeprowadzonych badaniach mutagenności nie wykryto działań związanych z amlodypiną, ani na poziomie genów, ani chromosomów.⁹

Walsartan – ogólny profil bezpieczeństwa

Dane przedkliniczne uzyskane dla walsartanu na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁰

Walsartan – wpływ na rozród i rozwój potomstwa

W badaniach na szczurach zaobserwowano, że dawki toksyczne walsartanu dla matki (600 mg/kg mc./dobę) podawane w ostatnich dniach ciąży i podczas laktacji prowadziły do następujących efektów u potomstwa:¹¹

• Zmniejszenie wskaźnika przeżywalności
• Mniejszy przyrost masy ciała
• Opóźnienie rozwoju (obejmujące oddzielanie małżowiny usznej i otwór w kanale słuchowym)

Warto podkreślić, że dawki stosowane w tych badaniach (600 mg/kg mc./dobę) były około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹²

Walsartan – wpływ na parametry hematologiczne i nerkowe

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa stosowania dużych dawek walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc.) u szczurów zaobserwowano następujące zmiany:¹³

• Zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Obniżenie stężenia hemoglobiny
  • Obniżenie wartości hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia u samców

Dawki stosowane w tych badaniach (200 do 600 mg/kg mc./dobę) były około 6-krotnie do 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała (przy założeniu doustnej dawki 320 mg na dobę u pacjenta o masie ciała 60 kg).¹⁴

Analogiczne badania przeprowadzono również na małpach marmozet, u których zaobserwowano podobne, lecz cięższe zmiany, zwłaszcza w nerkach. U tych zwierząt rozwinęła się nefropatia, obejmująca również zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi.¹⁵

U obu badanych gatunków (szczury i małpy marmozet) zaobserwowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Wszystkie te zmiany uznano za spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który wywołuje długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u marmozet. W kontekście stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych, przerost komórek aparatu przykłębuszkowego najprawdopodobniej nie ma istotnego znaczenia klinicznego.¹⁶