Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia walsartanu i hydrochlorotiazydu zostało dokładnie zbadane w warunkach przedklinicznych, zarówno u gryzoni, jak i u naczelnych. Badania toksyczności po podaniu doustnym, prowadzone na szczurach i małpach szerokonosych przez okres do sześciu miesięcy, nie wykazały przeciwwskazań do stosowania tego połączenia w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹

Toksyczność przewlekła i wpływ na narządy docelowe

W badaniach toksyczności przewlekłej głównym narządem docelowym, na który działało skojarzenie substancji czynnych, były nerki. Obserwowane zmiany były bardziej nasilone u małp szerokonosych niż u szczurów. Połączenie walsartanu i hydrochlorotiazydu prowadziło do uszkodzenia nerek objawiającego się nefropatią z bazofilią, podwyższeniem stężenia mocznika i kreatyniny w osoczu, zwiększeniem stężenia potasu w surowicy oraz zwiększeniem objętości moczu i zawartości elektrolitów w moczu. Efekty te obserwowano przy dawkach 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 10 mg/kg/dobę walsartanu + 3 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.²

U szczurów te dawki odpowiadają 0,9-krotności maksymalnej zalecanej dawki walsartanu i 3,5-krotności maksymalnej zalecanej dawki hydrochlorotiazydu u ludzi (MRHD) w przeliczeniu na mg/m². U małp szerokonosych odpowiadają one 0,3-krotności MRHD walsartanu i 1,2-krotności MRHD hydrochlorotiazydu. Obliczenia oparto na dawce doustnej 320 mg/dobę walsartanu w połączeniu z 25 mg/dobę hydrochlorotiazydu dla pacjenta o masie ciała 60 kg.³

Wpływ na parametry hematologiczne

Wysokie dawki skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem powodowały istotne zmiany w parametrach morfologii krwi. Obserwowano spadek liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu przy dawkach 100 mg/kg/dobę walsartanu + 31 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁴

W przypadku szczurów dawki te odpowiadają 3,0-krotności MRHD walsartanu i 12-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, zaś u małp szerokonosych – 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, w przeliczeniu na mg/m².⁵

Inne obserwowane zmiany narządowe

U małp szerokonosych przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu zaobserwowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka. Ponadto, podawanie tego skojarzenia skutkowało hiperplazją tętniczek doprowadzających w nerkach przy dawce 600 mg/kg/dobę walsartanu + 188 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u szczurów oraz przy dawce 30 mg/kg/dobę walsartanu + 9 mg/kg/dobę hydrochlorotiazydu u małp szerokonosych.⁶

U małp szerokonosych dawki te odpowiadają 0,9-krotności MRHD walsartanu i 3,5-krotności MRHD hydrochlorotiazydu, natomiast u szczurów – 18-krotności MRHD walsartanu i 73-krotności MRHD hydrochlorotiazydu w przeliczeniu na mg/m².⁷

Obserwowane zmiany wydają się być związane z farmakologicznym działaniem dużych dawek walsartanu, które prowadzą do blokady angiotensyny II hamującej uwalnianie reniny oraz pobudzenia komórek wytwarzających reninę. Podobny efekt obserwuje się również w przypadku inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE). Te efekty farmakologiczne nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi.⁸

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Skojarzenie walsartanu z hydrochlorotiazydem nie było badane pod kątem działania mutagennego, uszkodzenia chromosomów ani potencjału kancerogennego, ponieważ nie stwierdzono interakcji między tymi substancjami czynnymi, które uzasadniałyby potrzebę takich badań. Przeprowadzono natomiast oddzielne badania dla każdej z substancji czynnych, które nie wykazały działania mutagennego, zdolności do wywoływania uszkodzeń chromosomów ani działania rakotwórczego dla walsartanu, a także nie wykazały działania mutagennego ani zdolności do uszkadzania chromosomów dla hydrochlorotiazydu.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania na szczurach wykazały, że toksyczne dawki walsartanu (600 mg/kg/dobę) podawane matkom w końcowej fazie ciąży i podczas laktacji prowadziły do niekorzystnych efektów u potomstwa. Obserwowano niższą przeżywalność, mniejszy przyrost masy ciała oraz opóźnienia rozwojowe, w tym wady rozwojowe małżowiny usznej i przewodu słuchowego zewnętrznego.¹⁰ Dawka 600 mg/kg/dobę u szczurów jest około 18-krotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki walsartanu u ludzi wyrażonej w mg/m² (przy założeniu doustnej dawki 320 mg/dobę i masie ciała pacjenta 60 kg).¹¹

Podobne wyniki obserwowano przy stosowaniu skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem u szczurów i królików. W badaniach dotyczących rozwoju embrionalno-płodowego (segment II) dla skojarzenia walsartanu z hydrochlorotiazydem nie stwierdzono działania teratogennego, zaobserwowano natomiast toksyczne działanie na płód, związane z toksycznym wpływem na organizm matki.¹²