Właściwości farmakokinetyczne leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka zawiera dwie substancje czynne: walsartan (320 mg) i hydrochlorotiazyd (25 mg), których właściwości farmakokinetyczne wykazują pewne interakcje, ale jednocześnie zachowują swoje indywidualne charakterystyki. Analiza właściwości farmakokinetycznych dostarcza kluczowych informacji na temat wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji aktywnych.¹

Interakcje farmakokinetyczne składników

Jednoczesne podawanie walsartanu i hydrochlorotiazydu wpływa na dostępność układową hydrochlorotiazydu, która ulega zmniejszeniu o około 30%. Natomiast właściwości farmakokinetyczne walsartanu pozostają bez istotnych zmian. Ta interakcja nie wpływa negatywnie na skuteczność leczenia, ponieważ badania kliniczne wykazały, że skojarzona terapia tymi substancjami powoduje silniejsze działanie hipotensyjne niż zastosowanie każdej z nich osobno lub placebo.²

Farmakokinetyka walsartanu

Wchłanianie walsartanu

Po podaniu doustnym samego walsartanu, maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest w ciągu 2-4 godzin. Średnia bezwzględna biodostępność walsartanu wynosi 23%. Obecność pokarmu istotnie wpływa na wchłanianie leku, zmniejszając ekspozycję (mierzoną jako AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) o około 50%. Warto jednak zauważyć, że po około 8 godzinach od podania, stężenie walsartanu w osoczu jest już zbliżone zarówno u pacjentów przyjmujących lek z posiłkiem, jak i na czczo. Co istotne, zmniejszenie AUC nie powoduje klinicznie znaczącego osłabienia efektu terapeutycznego, dlatego walsartan może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja walsartanu

Objętość dystrybucji walsartanu w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że substancja ta nie przenika w znacznym stopniu do tkanek. Walsartan charakteryzuje się silnym wiązaniem z białkami osocza, na poziomie 94-97%, wiążąc się głównie z albuminami.⁴

Metabolizm walsartanu

Walsartan nie podlega istotnej biotransformacji w organizmie – jedynie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu zidentyfikowano hydroksymetabolit, występujący jednak w niewielkich stężeniach (poniżej 10% pola pod krzywą AUC dla walsartanu). Z punktu widzenia farmakologicznego metabolit ten jest nieaktywny.⁵

Eliminacja walsartanu

Walsartan wykazuje wielowykładniczą kinetykę procesu eliminacji z charakterystycznymi okresami półtrwania: t½α <1 h i t½ß około 9 h. Główną drogą wydalania jest przewód pokarmowy – około 83% dawki jest wydalane z kałem. Pozostałe 13% dawki jest eliminowane przez nerki, głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym, osoczowy klirens walsartanu wynosi około 2 l/h, a klirens nerkowy 0,62 l/h (około 30% całkowitego klirensu). Ogólny okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin.⁶

Farmakokinetyka hydrochlorotiazydu

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 2 godzinach. Zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą (AUC) ma charakter liniowy i jest proporcjonalne do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Obecność pokarmu ma minimalne znaczenie kliniczne dla wchłaniania hydrochlorotiazydu. Bezwzględna biodostępność po podaniu doustnym wynosi 70%.⁷

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Pozorna objętość dystrybucji hydrochlorotiazydu wynosi 4-8 l/kg. Hydrochlorotiazyd znajdujący się w układzie krążenia wiąże się z białkami osocza w zakresie 40-70%, głównie z albuminami. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki hydrochlorotiazydu jest jego kumulacja w erytrocytach, gdzie osiąga stężenie około 3-krotnie wyższe niż w osoczu.⁸

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest wydalany głównie w postaci niezmienionej. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 6-15 godzin. Wielokrotne podawanie hydrochlorotiazydu nie powoduje zmian w jego kinetyce, a dawkowanie raz na dobę skutkuje jedynie minimalną kumulacją leku. Ponad 95% wchłoniętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Klirens nerkowy obejmuje dwa mechanizmy: bierną filtrację oraz czynne wydzielanie do kanalików nerkowych.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U niektórych pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się nieco większe narażenie układowe na walsartan w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak różnice te nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że jego układowy klirens jest zmniejszony zarówno u zdrowych osób, jak i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku, w porównaniu do młodych zdrowych ochotników.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Dla pacjentów ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (GFR) w zakresie 30-70 ml/min nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu leczniczego Valsartan + hydrochlorothiazide Krka. Brak jest jednak danych dotyczących stosowania tego leku u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min) oraz u pacjentów dializowanych.¹¹

Walsartan, ze względu na silne wiązanie z białkami osocza, nie może być usunięty za pomocą dializy, natomiast hydrochlorotiazyd jest możliwy do usunięcia tą drogą. W przypadku zaburzeń czynności nerek, farmakokinetyka hydrochlorotiazydu ulega znaczącym zmianom – obserwuje się zwiększenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu oraz pola powierzchni pod krzywą, przy jednoczesnym zmniejszeniu tempa wydalania z moczem.¹²

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano 3-krotne zwiększenie AUC dla hydrochlorotiazydu, natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – aż 8-krotne zwiększenie AUC. Ze względu na te zmiany, stosowanie hydrochlorotiazydu jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z łagodnymi (n = 6) do umiarkowanych (n = 5) zaburzeniami czynności wątroby wykazały, że narażenie na walsartan jest około 2-krotnie większe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Brak jest danych dotyczących stosowania walsartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Warto podkreślić, że choroby wątroby nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁵