Właściwości farmakodynamiczne leku Valsartan + hydrochlorothiazide Krka

Produkt leczniczy Valsartan + hydrochlorothiazide Krka, zawierający 320 mg walsartanu i 25 mg hydrochlorotiazydu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów angiotensyny II i diuretyków (kod ATC: C09DA03). Lek łączy w sobie działanie dwóch substancji aktywnych, co przekłada się na jego właściwości farmakodynamiczne i skuteczność terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹

Badania kliniczne leku skojarzonego

Skuteczność terapeutyczna połączenia walsartanu z hydrochlorotiazydem została potwierdzona w badaniach klinicznych. W randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z grupą kontrolną poddawaną aktywnemu leczeniu, u pacjentów niereagujących wystarczająco na monoterapię walsartanem 320 mg, zaobserwowano znacznie większe obniżenie średniego ciśnienia tętniczego krwi po zastosowaniu kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd. Redukcja ciśnienia skurczowego/rozkurczowego wynosiła odpowiednio:²

• 15,4/10,4 mmHg dla kombinacji 320 mg/25 mg
• 13,6/9,7 mmHg dla kombinacji 320 mg/12,5 mg
• 6,1/5,8 mmHg dla monoterapii walsartanem 320 mg

Statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu ciśnienia skurczowego obserwowano również pomiędzy dwoma dawkami preparatu skojarzonego (320 mg/25 mg a 320 mg/12,5 mg). Dodatkowo, odsetek pacjentów, którzy zareagowali na leczenie (definiowany jako ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg lub obniżenie o ≥10 mmHg) był znacząco wyższy i wynosił 75% dla dawki 320 mg/25 mg oraz 69% dla dawki 320 mg/12,5 mg w porównaniu z 53% dla monoterapii walsartanem 320 mg.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Statystycznie znaczącą różnicę w obniżaniu skurczowego ciśnienia tętniczego obserwowano również pomiędzy dawkami 320 mg/25 mg i 320 mg/12,5 mg. Ponadto, znacząco większy odsetek pacjentów zareagował (ciśnienie rozkurczowe krwi 3

W innym podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, w schemacie czynnikowym, porównano leczenie skojarzone różnymi dawkami walsartanu z hydrochlorotiazydem z monoterapią poszczególnymi substancjami czynnymi. Zaobserwowano znacząco większe obniżenie średniego ciśnienia skurczowego/rozkurczowego przy zastosowaniu kombinacji walsartan/hydrochlorotiazyd:⁴

• 21,7/15,0 mmHg dla dawki 320 mg/12,5 mg
• 24,7/16,6 mmHg dla dawki 320 mg/25 mg

W porównaniu z placebo, gdzie obniżenie wynosiło 7,0/5,9 mmHg, skuteczność terapii skojarzonej była wyraźnie wyższa. Wskaźniki odpowiedzi na leczenie wynosiły odpowiednio: 60% dla hydrochlorotiazydu 12,5 mg, 66% dla hydrochlorotiazydu 25 mg i 69% dla walsartanu 320 mg.⁵

Wpływ na gospodarkę elektrolitową

W kontrolowanych badaniach klinicznych produktu złożonego walsartan + hydrochlorotiazyd obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia potasu w surowicy. Efekt ten był bardziej wyraźny u pacjentów otrzymujących 25 mg hydrochlorotiazydu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi 12,5 mg hydrochlorotiazydu. Jednak działanie hydrochlorotiazydu powodujące zmniejszenie stężenia potasu było osłabiane przez oszczędzające potas działanie walsartanu, co stanowi istotną zaletę terapii skojarzonej.⁶

Wpływ na śmiertelność i chorobowość

Korzystny wpływ działania walsartanu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i zachorowalność z powodów sercowo-naczyniowych nie został jeszcze w pełni określony. Należy jednak zaznaczyć, że badania epidemiologiczne wykazały, iż długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko chorób i zgonu z powodów sercowo-naczyniowych.⁷

Farmakodynamika walsartanu

Walsartan jest aktywnym, doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (AngII). Jego działanie opiera się na selektywnym blokowaniu podtypu AT1 receptora angiotensynowego, który odpowiada za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Mechanizm działania walsartanu prowadzi do zwiększenia stężenia angiotensyny II w osoczu, która po zablokowaniu receptora AT1 może stymulować niezablokowany receptor AT2. Ten ostatni wydaje się wykazywać działanie antagonistyczne wobec receptora AT1.⁸

Selektywność receptorowa

Walsartan charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptora AT1 – jego powinowactwo do tego receptora jest około 20 000 razy większe niż do receptora AT2. Nie wykazuje również żadnej aktywności agonistycznej wobec receptora AT1 ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi w regulacji sercowo-naczyniowej.⁹

Wpływ na układ kinin-bradykinin

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), walsartan nie hamuje aktywności enzymu konwertującego angiotensynę (ACE/kininaza II), który przekształca angiotensynę I do angiotensyny II i powoduje rozpad bradykininy. Z tego powodu lek nie wywiera wpływu na ACE, nie nasila działania bradykininy ani substancji P, co zmniejsza ryzyko wystąpienia kaszlu jako działania niepożądanego.¹⁰

Potwierdzają to badania kliniczne porównujące walsartan z inhibitorami ACE, w których występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (7,9%). Dodatkowo, w badaniu pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE, kaszel wystąpił u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05).<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach klinicznych, w których porównywano walsartan z inhibitorami ACE, występowanie suchego kaszlu było znacząco (P < 0,05) niższe u pacjentów leczonych walsartanem niż u pacjentów leczonych inhibitorami ACE (2,6% versus 7,9% odpowiednio). W badaniu klinicznym pacjentów z suchym kaszlem w wywiadzie podczas terapii inhibitorami ACE u 19,5% badanych przyjmujących walsartan i 19,0% badanych przyjmujących diuretyk tiazydowy występował kaszel, w porównaniu z 68,5% badanych leczonych inhibitorem ACE (P 11

Profil działania hipotensyjnego

Podawanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego bez wpływu na częstość akcji serca. Profil działania hipotensyjnego walsartanu charakteryzuje się następującymi parametrami:¹²

• Początek działania: w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki doustnej
• Maksymalny efekt hipotensyjny: w ciągu 4-6 godzin
• Czas działania: utrzymuje się przez 24 godziny od zażycia dawki
• Pełna skuteczność terapeutyczna: osiągana zwykle w ciągu 2-4 tygodni wielokrotnego podawania i utrzymuje się w czasie długotrwałej terapii

Połączenie z hydrochlorotiazydem znacznie zwiększa efekt hipotensyjny walsartanu. Nagłe odstawienie leku nie powoduje występowania nadciśnienia z odbicia ani innych niepożądanych objawów klinicznych, co stanowi dodatkową zaletę terapeutyczną.¹³

Wpływ na mikroalbuminurię

Walsartan wykazuje korzystny wpływ na zmniejszenie wydalania albumin z moczem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 z mikroalbuminurią, przy zachowanej czynności nerek.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, walsartan zmniejsza wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (ang. Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (ang. UAE) po podaniu walsartanu (80-160 mg/dobę w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/dobę) u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 μg/min; amlodypina: 55,4 μg/min), normalnym lub wysokim ciśnieniem tętniczym i z zachowaną czynnością nerek (kreatynina we krwi 14

Charakterystyka pacjentów włączonych do badania MARVAL:

• Średnia wieku: 58 lat
• Płeć: 265 mężczyzn (z 332 uczestników)
• Wyjściowa mikroalbuminuria: 58 μg/min w grupie walsartanu i 55,4 μg/min w grupie amlodypiny
• Ciśnienie tętnicze: normalne lub wysokie
• Funkcja nerek: zachowana (kreatynina we krwi <120 μmol/l)

Po 24 tygodniach leczenia zaobserwowano znaczącą redukcję UAE o 42% (-24,2 μg/min; 95% przedział ufności: -40,4 do -19,1%) w grupie otrzymującej walsartan, podczas gdy w grupie amlodypiny redukcja wyniosła zaledwie około 3% (-1,7 μg/min; 95% przedział ufności: -5,6 do 14,9%), mimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego w obu grupach.<sup data-drug="Valsartan + hydrochlorothiazide Krka" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 tygodniach UAE zmniejszyło się (p 15

W kolejnym badaniu klinicznym oceniono skuteczność walsartanu w zmniejszaniu UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie tętnicze ≥150/88 mmHg), cukrzycą typu 2 i albuminurią (średnia = 102 μg/min; zakres 20-700 μg/min) przy zachowanej czynności nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 μmol/l). Pacjenci otrzymywali jedną z trzech dawek walsartanu (160, 320 i 640 mg/dobę) przez 30 tygodni.¹⁶

Wyniki badania wykazały znamienną redukcję UAE w stosunku do wartości początkowych:¹⁷

• 36% redukcji przy dawce 160 mg walsartanu (95% przedział ufności: 22-47%)
• 44% redukcji przy dawce 320 mg walsartanu (95% przedział ufności: 31-54%)

Badanie pozwoliło ustalić, że dawki 160-320 mg walsartanu powodują klinicznie istotne zmniejszenie UAE u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu 2.

Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania z innymi lekami

Na podstawie dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (ONTARGET i VA NEPHRON-D) ustalono, że jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (jakim jest walsartan) nie przynosi dodatkowych korzyści, natomiast zwiększa ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i/lub niedociśnienie.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków, wyniki tych badań mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Podobnie, badanie ALTITUDE zostało zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.²¹

Farmakodynamika hydrochlorotiazydu

Mechanizm działania

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego głównym miejscem działania jest nerkowy kanalik II rzędu. W korze nerkowej zidentyfikowano receptor o dużym powinowactwie do diuretyków tiazydowych, który stanowi główne miejsce wiązania tych leków i hamowania transportu NaCl w dystalnych nerkowych kanalikach krętych.²²

Sposób działania hydrochlorotiazydu polega na hamowaniu symportu Na+Cl- poprzez współzawodnictwo o miejsce wiązania dla jonu Cl-. W rezultacie dochodzi do wpływu na mechanizmy reabsorpcji elektrolitów:²³

1. Bezpośredni efekt: zwiększenie wydalania sodu i chlorków w ilościach w przybliżeniu równoważnych
2. Pośredni efekt: poprzez zmniejszenie objętości osocza, z następowym:
   • wzrostem aktywności reninowej osocza
   • zwiększeniem wydalania aldosteronu
   • zwiększeniem wydalania potasu z moczem
   • zmniejszeniem stężenia potasu w surowicy

Mediatorem w układzie renina-aldosteron jest angiotensyna II, dlatego przy jednoczesnym podawaniu walsartanu (antagonisty receptora AT1) zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest mniej wyraźne niż przy monoterapii hydrochlorotiazydem.²⁴

Ryzyko nowotworów skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC), w tym raka podstawnokomórkowego (BCC) i raka kolczystokomórkowego (SCC).²⁵

W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z BCC i 8 629 osób z SCC, które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji (odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby). Analiza wykazała, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia:²⁶

• BCC – skorygowany OR 1,29 (95% CI: 1,23-1,35)
• SCC – skorygowany OR 3,98 (95% CI: 3,68-4,31)

Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem działania zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁷

W innym badaniu wykazano możliwy związek między stopniem narażenia na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Badanie porównywało 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z grupą kontrolną 63 067 osób z tej samej populacji. Zaobserwowano zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do:²⁸

• OR 3,9 (95% CI: 3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg)
• OR 7,7 (95% CI: 5,7-10,5) przy największych łącznych dawkach (~100 000 mg)