Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tuxanuva 110 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tuxanuva

Dane przedkliniczne dotyczące dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej zawartej w leku Tuxanuva 110 mg kapsułki twarde, pochodzą z szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych, które obejmowały ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz badania genotoksyczności. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania leku w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano, że skutki stosowania dabigatranu eteksylanu były bezpośrednio związane z nasilonym działaniem farmakodynamicznym substancji czynnej. Efekty te wynikały z mechanizmu działania dabigatranu jako inhibitora trombiny, prowadzącego do wydłużenia czasu krzepnięcia krwi.²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Obserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem przy dawce 70 mg/kg, która jest 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.³

W badaniach na szczurach i królikach, po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono następujące zaburzenia rozwojowe:

• Zmniejszenie masy ciała płodów⁴
• Obniżenie przeżywalności płodów⁵
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów⁶

Badania pre- i postnatalne

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększenie umieralności płodów po podaniu dabigatranu eteksylanu w dawkach toksycznych dla samic. Dawki te były 4-krotnie większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów.⁷

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również badania toksyczności u młodych szczurów szczepu Han Wistar. Wykazały one, że umieralność młodych szczurów była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów śmiertelność uznano za związaną z nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu, połączoną z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania produktu leczniczego.⁸

Co istotne, dane z badania toksyczności u młodych zwierząt nie wykazały zwiększonej wrażliwości na toksyczność w porównaniu z dorosłymi osobnikami, ani żadnej specyficznej toksyczności charakterystycznej tylko dla młodych zwierząt.⁹

Potencjał rakotwórczy

W ramach badań przedklinicznych przeprowadzono również ocenę potencjalnego działania guzotwórczego dabigatranu. Badania toksykologiczne obejmujące cały okres życia szczurów i myszy, którym podawano maksymalne dawki do 200 mg/kg, nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie rakotwórcze dabigatranu.¹⁰

Wpływ na środowisko

Przeprowadzone badania ekotoksykologiczne wykazały, że dabigatran, będący czynną cząstką dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, nie ulega rozpadowi w środowisku. Ten fakt należy uwzględnić przy utylizacji niewykorzystanego leku lub odpadów powstałych po jego zastosowaniu.¹¹

Stosunek bezpieczeństwa do dawki terapeutycznej

Podsumowując dane przedkliniczne, należy zauważyć, że efekty toksyczne dabigatranu eteksylanu obserwowano głównie przy dawkach wielokrotnie (4-10 razy) przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Działania niepożądane związane były przede wszystkim z nasilonym efektem farmakodynamicznym substancji czynnej, co jest zgodne z mechanizmem działania dabigatranu jako inhibitora trombiny.

Wszystkie obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty toksyczne pojawiały się przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną, co wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa dabigatranu eteksylanu zawartego w leku Tuxanuva 110 mg przy stosowaniu w dawkach zalecanych u ludzi.