Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna leku Tuxanuva, wchodzi w interakcje z wieloma grupami leków, co może prowadzić do zmian w jego stężeniu we krwi, a w konsekwencji wpływać na skuteczność terapeutyczną oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie krwawień. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej farmakoterapii u pacjentów przyjmujących ten lek.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylan jest substratem błonowego transportera P-glikoproteiny (P-gp). Jednoczesne stosowanie leków będących inhibitorami P-gp prowadzi do zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zalecane jest ścisłe monitorowanie kliniczne, ze szczególnym uwzględnieniem objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-glikoproteiny

Inhibitory P-gp można podzielić na grupy w zależności od stopnia nasilenia interakcji z dabigatranem eteksylanem oraz zaleceń dotyczących ich jednoczesnego stosowania:³

Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane:

• Ketokonazol – zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio 2,38-krotnie i 2,35-krotnie po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz 2,53-krotnie i 2,49-krotnie po podaniu doustnym wielokrotnym⁴
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotne i 2,3-krotne zwiększenie AUC i Cmax dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotne i 1,9-krotne przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg⁵
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie badań in vitro oczekuje się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu⁶
• Glekaprewir i pibrentaswir – jednoczesne stosowanie zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia⁷

Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane:

• Takrolimus – wykazuje podobny hamujący wpływ na P-gp jak itrakonazol i cyklosporyna, choć prawdopodobnie słabszy niż silne inhibitory P-gp⁸

Leki wymagające zachowania ostrożności podczas jednoczesnego stosowania:

• Werapamil – zwiększa Cmax i AUC dabigatranu w różnym stopniu, zależnie od czasu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost występuje przy podaniu postaci o natychmiastowym uwalnianiu 1 godzinę przed dabigatranem (zwiększenie Cmax około 2,8-krotnie i AUC około 2,5-krotnie)
  • Efekt jest mniejszy przy podaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmax około 1,9-krotnie i AUC około 1,7-krotnie)
  • Przy wielokrotnym podawaniu werapamilu efekt jeszcze bardziej się zmniejsza (zwiększenie Cmax około 1,6-krotnie i AUC około 1,5-krotnie)
  • Podanie werapamilu 2 godziny po dabigatranie nie powoduje istotnych interakcji⁹
• Amiodaron – podawany w dawce pojedynczej 600 mg zwiększa AUC i Cmax dabigatranu odpowiednio około 1,6-krotnie i 1,5-krotnie. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu interakcja może występować przez kilka tygodni po odstawieniu tego leku¹⁰
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (do całkowitej dawki 1000 mg) jednocześnie z dabigatranem eteksylanem zwiększa AUCτ,ss i Cmax,ss dabigatranu średnio około 1,53-krotnie i 1,56-krotnie¹¹
• Klarytromycyna – powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotne zwiększenie Cmax dabigatranu¹²
• Tikagrelor – wchodzi w złożone interakcje z dabigatranem:
  • Podanie pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu eteksylanu z dawką nasycającą tikagreloru 180 mg zwiększa AUC i Cmax dabigatranu 1,73-krotnie i 1,95-krotnie
  • Wielokrotne podawanie tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę zwiększa ekspozycję na dabigatran (Cmax i AUC) 1,56-krotnie i 1,46-krotnie
  • Gdy dawka nasycająca tikagreloru jest podana 2 godziny po dabigatranie, zwiększenie AUCτ,ss i Cmax,ss dla dabigatranu jest mniejsze (1,27-krotnie i 1,23-krotnie)
  • Ta naprzemienne podawanie jest zalecaną metodą rozpoczęcia leczenia tikagrelorem w dawce nasycającej¹³
• Pozakonazol – wykazuje pewne działanie hamujące P-gp, jednak nie został przebadany klinicznie pod kątem interakcji z dabigatranem eteksylanem¹⁴

Induktory P-glikoproteiny

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z induktorami P-gp, takimi jak:¹⁵

• Ryfampicyna – podawanie w dawce 600 mg raz na dobę przez 7 dni zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i całkowitą ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja wraca do wartości referencyjnych po 7 dniach¹⁶
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina
• Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy – nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania z dabigatranem eteksylanem¹⁷

Substraty P-glikoproteiny

Leki będące substratami P-gp mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ponieważ ich jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanem nie było badane, nie zaleca się ich jednoczesnego stosowania.¹⁸

Wyjątkiem jest digoksyna, dla której badania z udziałem 24 zdrowych uczestników nie wykazały zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran podczas jednoczesnego podawania.¹⁹

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia z jednoczesnym stosowaniem dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami leczniczymi, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:²⁰

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe:
  • Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • Produkty lecznicze trombolityczne
  • Antagoniści witaminy K
  • Rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty²¹
• Produkty lecznicze hamujące agregację płytek krwi:
  • Antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • Tyklopidyna
  • Prasugrel
  • Tikagrelor
  • Dekstran
  • Sulfinpirazon²²

W badaniu III fazy RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych zarówno z dabigatranem eteksylanem, jak i warfaryną powoduje wzrost częstości występowania poważnych krwawień średnio 2,5-krotnie, głównie w związku ze zmianą leczenia przeciwzakrzepowego. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych (ASA lub klopidogrelu) z dabigatranem eteksylanem lub warfaryną średnio podwajało ryzyko poważnych krwawień.²³

Ważne jest jednak, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożności centralnego cewnika żylnego lub tętniczego, a także podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁴

Specyficzne interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i przeciwpłytkowymi

• NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne):
  • W krótkotrwałym leczeniu bólu jednoczesne podawanie NLPZ z dabigatranem eteksylanem nie wykazało zwiększonego ryzyka krwawienia
  • Podczas przewlekłego stosowania w badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno w przypadku dabigatranu eteksylanu, jak i warfaryny²⁵
• Klopidogrel:
  • U zdrowych ochotników skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi w porównaniu do monoterapii klopidogrelem
  • Wartości AUC i Cmax dla dabigatranu oraz pomiary krzepliwości i hamowania agregacji płytek pozostawały zasadniczo niezmienione
  • Po użyciu dawki nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUC i Cmax dabigatranu zwiększały się o około 30-40%²⁶
• Kwas acetylosalicylowy (ASA):
  • Skojarzone podawanie z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko każdego krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce ASA 325 mg²⁷
• LMWH (heparyny niskocząsteczkowe):
  • Nie badano dokładnie skojarzonego stosowania LMWH, takich jak enoksaparyna i dabigatran eteksylan
  • Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran eteksylan, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu
  • Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co jest efektem przeniesienia leczenia, ale nie jest uznawane za klinicznie istotne²⁸

Inne istotne interakcje

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i noradrenaliny (SNRI)

Leki z grupy SSRI i SNRI spowodowały wzrost ryzyka krwawień we wszystkich grupach leczonych w badaniu RE-LY.²⁹

Substancje wpływające na pH żołądka

• Pantoprazol – powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z produktem Tuxanuva w badaniach klinicznych bez zaobserwowania wpływu na skuteczność leczenia.³⁰
• Ranitydyna – podawana jednocześnie z dabigatranem eteksylanem nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.³¹

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i nie wpływają na enzymy ludzkiego cytochromu P450 w badaniach in vitro. Z tego powodu nie należy spodziewać się interakcji leków związanych z tymi mechanizmami.³²

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Interakcje dabigatranu eteksylanu (Tuxanuva) z alkoholem nie zostały szczegółowo zbadane w dedykowanych badaniach klinicznych. Jednakże, biorąc pod uwagę mechanizm działania dabigatranu oraz dane dotyczące innych leków przeciwzakrzepowych, można wyodrębnić kilka potencjalnych obszarów interakcji:

Mechanizm potencjalnych interakcji z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanem może wiązać się z następującymi ryzykami:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol, szczególnie przy regularnym i nadmiernym spożyciu, wykazuje działanie antyagregacyjne na płytki krwi oraz może powodować uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, co w połączeniu z przeciwzakrzepowym działaniem dabigatranu może zwiększać ryzyko krwawień, zwłaszcza z przewodu pokarmowego
• Wpływ na funkcję wątroby – długotrwałe i intensywne spożywanie alkoholu może zaburzać funkcję wątroby, co potencjalnie może wpływać na metabolizm i wydalanie dabigatranu
• Ryzyko interakcji farmakokinetycznych – choć dabigatran nie jest metabolizowany przez cytochrom P450, to alkohol może wpływać na inne mechanizmy związane z wchłanianiem i eliminacją leku

Zalecenia dotyczące spożywania alkoholu podczas terapii dabigatranem

Podczas stosowania dabigatranu eteksylanu (Tuxanuva) zaleca się:

• Unikanie nadmiernego spożycia alkoholu (szczególnie picia przewlekłego i intensywnego)
• Zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z już istniejącymi czynnikami ryzyka krwawień
• Monitorowanie pacjentów pod kątem objawów krwawienia, jeśli spożywają alkohol podczas terapii dabigatranem
• Edukację pacjentów na temat potencjalnego zwiększenia ryzyka krwawienia przy jednoczesnym spożywaniu alkoholu i przyjmowaniu dabigatranu

W przypadku okazjonalnego, umiarkowanego spożycia alkoholu, ryzyko klinicznie istotnych interakcji z dabigatranem wydaje się być niewielkie, jednak pacjenci powinni być świadomi potencjalnie zwiększonego ryzyka krwawienia.

Tabela interakcji dabigatranu eteksylanu z innymi lekami