Właściwości farmakokinetyczne
Tuxanuva 110 mg

Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Tuxanuva, po podaniu doustnym ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną formę leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu w drodze hydrolizy katalizowanej przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%. Profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu u zdrowych ochotników charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, z osiągnięciem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.¹²

Wchłanianie

Proces wchłaniania dabigatranu eteksylanu wykazuje pewne różnice w zależności od stanu klinicznego pacjenta. W badaniach nad wchłanianiem u pacjentów w okresie pooperacyjnym zaobserwowano, że po upływie 1-3 godzin od zabiegu chirurgicznego wchłanianie dabigatranu jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników. Charakteryzuje się ono jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w czasie, bez wyraźnych wartości szczytowych. W tych warunkach lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutki samego zabiegu chirurgicznego.³

W innym badaniu wykazano, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zwykle tylko w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran wchłania się szybko, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już po 2 godzinach od przyjęcia leku.⁴

Na biodostępność dabigatranu eteksylanu wpływają również inne czynniki:

• Pokarm – nie wpływa na całkowitą biodostępność leku, jednak wydłuża czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o około 2 godziny⁵
• Integralność kapsułki – przyjęcie peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) może zwiększyć biodostępność leku nawet o 75% po podaniu dawki pojedynczej i o 37% w stanie stacjonarnym. Dlatego ważne jest zachowanie integralności kapsułek, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu⁶

Wartości Cmax i AUC dabigatranu są proporcjonalne do dawki.⁷

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza (34-35%), co jest niezależne od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza całkowitą objętość wody w organizmie i wskazuje na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁸

Metabolizm

W badaniach z użyciem radioaktywnie znakowanego dabigatranu podawanego dożylnie zdrowym mężczyznom wykazano, że dabigatran wydala się głównie z moczem (85% podanej dawki). Z kałem wydalane jest około 6% dawki. Całkowity odzysk radioaktywności w ciągu 168 godzin od podania wynosił 88-94% dawki.⁹

Głównym procesem metabolicznym dabigatranu jest sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania czterech izomerów pozycyjnych acyloglukuronidów (1-O, 2-O, 3-O i 4-O), z których każdy stanowi mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Metabolity te są farmakologicznie aktywne. Inne metabolity są wykrywalne tylko przy zastosowaniu metod analitycznych o wysokiej czułości.¹⁰

Dabigatran jest wydalany głównie w niezmienionej postaci z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wskaźnikowi przesączania kłębuszkowego.¹¹

Eliminacja

Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wynosi 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do 12-14 godzin. Okres półtrwania nie zależy od wielkości dawki, natomiast jest wydłużony u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Ze względu na fakt, że dabigatran jest wydalany głównie przez nerki, niewydolność nerek ma istotny wpływ na jego farmakokinetykę. W badaniach fazy I wykazano, że całkowita ekspozycja na dabigatran (AUC) jest około 2,7-krotnie większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/min) niż u osób z prawidłową funkcją nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) AUC jest około 6-krotnie większe, a okres półtrwania około 2-krotnie dłuższy.¹³

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezwiązanym z wadą zastawkową migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna stężenia minimalnego wyniosła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna stężenia maksymalnego – 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁴

Dabigatran może być usuwany z organizmu za pomocą hemodializy. W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków, podczas 4-godzinnej hemodializy (tempo przepływu dializatu 700 mL/min, a tempo przepływu krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min) usunięto 50-60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejsza się jego działanie przeciwzakrzepowe.¹⁵

W kluczowych badaniach klinicznych oceniano wpływ funkcji nerek na farmakokinetykę dabigatranu:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/min, a u 45,8% pacjentów CrCL wynosił 50-80 mL/min. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek stężenia dabigatranu przed i po podaniu dawki były odpowiednio 2,29 i 1,81 razy wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek ^50-16
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/min. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL 50-80 mL/min), a u 4,5% – umiarkowane (CrCL 30-50 mL/min). Stężenia dabigatranu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki były odpowiednio około 1,8 i 3,6 razy wyższe niż u pacjentów z CrCL >80 mL/min. Podobne wartości CrCL stwierdzono w badaniu RE-COVER II ^{50- 80 mL/min. Zbliżone wartości CrCL uzyskano w badaniu RE-COVER II.”>17}
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediana CrCL wynosiła odpowiednio 99,0 i 99,7 mL/min. W obu badaniach około 22-23% pacjentów miało CrCL 50-80 mL/min, a około 4-5% pacjentów miało CrCL 30-50 mL/min ^50-18

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne fazy I wykazały, że u pacjentów w podeszłym wieku AUC jest o 40-60% wyższe, a Cmax o ponad 25% wyższe w porównaniu do młodszych pacjentów. W badaniu RE-LY potwierdzono wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran, obserwując o około 31% wyższe stężenia minimalne u pacjentów ≥75 lat oraz o około 22% niższe u pacjentów <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku 65-75 lat.<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran potwierdzono w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku 19

Niewydolność wątroby

U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono istotnych zmian w ekspozycji na dabigatran w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.²⁰

Masa ciała

U pacjentów o masie ciała >100 kg stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej 50-100 kg, i w tej grupie nie obserwowano wyraźnych różnic w ekspozycji na lek. ^{100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i 21}

Płeć

Płeć pacjenta ma wpływ na ekspozycję na dabigatran, przy czym jego znaczenie kliniczne zależy od wskazania:

• W badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet całkowity wpływ dabigatranu na organizm był o około 40-50% większy niż u mężczyzn, jednak modyfikacja dawkowania nie jest zalecana²²
• U pacjentek z migotaniem przedsionków stężenia minimalne dabigatranu były średnio o 30% wyższe niż u mężczyzn, jednak również w tym wskazaniu nie jest konieczna modyfikacja dawki²³

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego i rasy żółtej.²⁴

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu dzieciom i młodzieży zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108, średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku 0 do <2 lat<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 25
• 63,0 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku 2 do <12 lat<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 26
• 99,1 ng/mL u młodzieży z ŻChZZ w wieku 12 do <18 lat<sup data-drug="Tuxanuva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u dorosłych z ZŻG / ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła 53,9 ng/mL, 63,0 ng/mL i 99,1 ng/mL odpowiednio u dzieci i młodzieży z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat, od 2 do < 12 lat oraz od 12 do 27

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały hamującego ani indukującego wpływu dabigatranu eteksylanu na główne izoenzymy cytochromu P450. Potwierdzono to w badaniach in vivo u zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono interakcji dabigatranu eteksylanu z następującymi substancjami:²⁸

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)²⁹
• digoksyną (substrat białka transportowego P-gp)³⁰
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)³¹