Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trund

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund, został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Poniżej przedstawiono analizę dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania tego leku.¹

Bezpieczeństwo farmakologiczne, genotoksyczność i rakotwórczość

Standardowe badania przedkliniczne obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, potencjału genotoksycznego oraz rakotwórczego lewetyracetamu nie wykazały szczególnego ryzyka dla człowieka. Przeprowadzone kompleksowe analizy potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Wpływ na wątrobę

W badaniach na gryzoniach obserwowano pewne działania niepożądane, które mogą mieć potencjalne znaczenie kliniczne, choć nie zostały stwierdzone w badaniach klinicznych. U szczurów oraz w mniejszym stopniu u myszy, po ekspozycji na lewetyracetam podobnej do tej obserwowanej u ludzi, odnotowano zmiany w wątrobie wskazujące na reakcje adaptacyjne. Zmiany te obejmowały:³

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost środkowej części zrazika
• Nacieczenie tłuszczowe
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w osoczu

Wpływ na płodność i reprodukcję

Badania wpływu lewetyracetamu na płodność i funkcje reprodukcyjne przeprowadzone na szczurach nie wykazały negatywnego oddziaływania leku. U samic i samców szczurów, którym podawano dawki do 1800 mg/kg masy ciała na dobę (co stanowi 6-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²), nie obserwowano działań niepożądanych wpływających na płodność lub zdolności reprodukcyjne.⁴

Rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów

Przeprowadzono dwa badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego (EFD) na szczurach z zastosowaniem dawek 400, 1200 i 3600 mg/kg masy ciała na dobę. W jednym z tych badań, przy dawce 3600 mg/kg masy ciała na dobę zaobserwowano nieznaczne zmniejszenie masy płodów, związane z marginalnym zwiększeniem liczby zmian/nieprawidłowości szkieletowych. Co istotne, nie stwierdzono wpływu na śmiertelność zarodków ani zwiększonej częstości występowania wad wrodzonych.⁵

Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL) wynosiła:⁶

• 3600 mg/kg masy ciała na dobę dla ciężarnych samic szczurów (12-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m²)
• 1200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów

Rozwój zarodkowo-płodowy u królików

Wpływ lewetyracetamu na rozwój zarodkowo-płodowy oceniano również w czterech badaniach przeprowadzonych na królikach, z zastosowaniem dawek 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Najwyższa dawka (1800 mg/kg masy ciała na dobę) wykazywała istotną toksyczność u ciężarnych samic oraz powodowała zmniejszenie masy ciała płodów. Obserwowano również zwiększoną częstość występowania płodów z nieprawidłowościami układu krążenia i szkieletowymi.⁷

Dawka NOAEL w badaniach na królikach została określona na:⁸

• <200 mg/kg masy ciała na dobę dla samic
• 200 mg/kg masy ciała na dobę dla płodów (równoważne maksymalnej zalecanej dawce dla ludzi w przeliczeniu na mg/m²)

Rozwój okołoporodowy i poporodowy

Przeprowadzono również badanie dotyczące rozwoju około- i poporodowego na szczurach, stosując dawki lewetyracetamu wynoszące 70, 350 i 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka, po której nie obserwowano działania niepożądanego (NOAEL), została określona na poziomie ≥1800 mg/kg masy ciała na dobę dla samic F0 i dla przeżywalności, wzrostu oraz rozwoju potomstwa F1 do momentu zakończenia karmienia mlekiem matki. Wartość ta odpowiada 6-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².⁹

Badania na noworodkach i młodych osobnikach

Przeprowadzono także badania oceniające wpływ lewetyracetamu na rozwój i dojrzewanie noworodków oraz młodych osobników zwierząt laboratoryjnych. Zarówno u szczurów, jak i u psów, nie zaobserwowano działań niepożądanych w standardowych punktach końcowych dotyczących rozwoju lub dojrzewania przy stosowaniu dawek do 1800 mg/kg masy ciała na dobę. Dawka ta odpowiada 6-17-krotności maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m².¹⁰

Podsumowanie dawek NOAEL w badaniach przedklinicznych lewetyracetamu

*MRHD – maksymalna zalecana dawka dla ludzi (ang. Maximum Recommended Human Daily Dose) w przeliczeniu na mg/m²