Właściwości farmakokinetyczne
Trund 250 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki lewetyracetamu

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund, wykazuje korzystny profil farmakokinetyczny charakteryzujący się dobrą rozpuszczalnością oraz zdolnością przenikania przez bariery biologiczne. Farmakokinetyka leku ma charakter liniowy z niewielką zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą. Nie obserwuje się zmian klirensu po wielokrotnym podaniu, co stanowi istotną zaletę w terapii długoterminowej. Profil farmakokinetyczny pozostaje porównywalny zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką. Brak jest dowodów na jakąkolwiek zmienność farmakokinetyczną związaną z płcią, rasą czy rytmem dobowym.¹

Ze względu na całkowite wchłanianie oraz liniowy przebieg tego procesu, możliwe jest przewidywanie stężenia lewetyracetamu w osoczu na podstawie dawki doustnej wyrażonej w mg/kg masy ciała. Ta właściwość eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu, co stanowi istotną korzyść kliniczną i praktyczną. Wykazano znaczącą korelację pomiędzy stężeniem leku w ślinie i w osoczu zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Stosunek stężenia w ślinie do stężenia w osoczu waha się w granicach od 1 do 1,7 po podaniu leku w postaci tabletek oraz po 4 godzinach po zastosowaniu roztworu doustnego.²

Parametry farmakokinetyczne u osób dorosłych

Wchłanianie

Lewetyracetam charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym osiąga prawie 100%, co jest istotną zaletą terapeutyczną. Stężenie maksymalne w osoczu (Cmax) jest osiągane średnio po 1,3 godziny od momentu podania. Stężenie w stanie stacjonarnym ustala się po 2 dniach stosowania leku przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę.³

Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg, stężenie maksymalne (Cmax) wynosi zazwyczaj 31 μg/ml. Natomiast przy schemacie wielokrotnego podawania 1000 mg dwa razy na dobę, Cmax zwiększa się do 43 μg/ml. Na uwagę zasługuje fakt, że stopień wchłaniania lewetyracetamu nie zależy od dawki i nie ulega modyfikacji pod wpływem pokarmu, co ułatwia stosowanie leku w praktyce klinicznej.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lewetyracetamu wynosi około 0,5 do 0,7 l/kg masy ciała, co odpowiada wartości zbliżonej do całkowitej objętości wody w organizmie. Istotną cechą farmakokinetyczną leku jest bardzo niski stopień wiązania z białkami osocza – zarówno lewetyracetam, jak i jego główny metabolit wiążą się z białkami osocza w stopniu nieistotnym (poniżej 10%). Brak jest obecnie dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi.<sup data-drug="Trund" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak dostępnych danych dotyczących przenikania lewetyracetamu do tkanek u ludzi. Ani lewetyracetam ani jego główny metabolit nie wiążą się w sposób istotny z białkami osocza (5

Metabolizm

Lewetyracetam nie podlega intensywnemu metabolizmowi w organizmie ludzkim. Główny szlak metaboliczny, stanowiący 24% dawki, polega na enzymatycznej hydrolizie grupy acetamidowej z wytworzeniem metabolitu określanego jako ucb L057. Proces ten zachodzi w wielu tkankach, w tym w komórkach krwi, i nie jest zależny od aktywności wątrobowych izoenzymów cytochromu P450. Główny metabolit – ucb L057 – nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁶

Poza głównym szlakiem metabolicznym zidentyfikowano dwa dodatkowe, mniej istotne ilościowo szlaki przemiany lewetyracetamu:

• Hydroksylacja pierścienia pirolidynowego – stanowi około 1,6% dawki
• Otwarcie pierścienia pirolidynowego – stanowi około 0,9% dawki

Pozostałe, niezidentyfikowane składniki stanowią zaledwie 0,6% dawki. Nie stwierdzono przemiany enancjomerycznej in vivo zarówno dla lewetyracetamu, jak i dla jego głównego metabolitu.⁷

Badania in vitro wykazały, że lewetyracetam oraz jego główny metabolit nie hamują aktywności głównych izoenzymów ludzkiego wątrobowego cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronylotransferazy (UGT1A1 i UGT1A6) ani aktywności hydroksylazy epoksydowej. Ponadto lewetyracetam nie wpływa in vitro na glukuronidację kwasu walproinowego. W hodowlach ludzkich hepatocytów, lek nie wpływał lub miał jedynie niewielki wpływ na CYP1A2, SULT1E1 lub UGT1A1. Zaobserwowano natomiast łagodną aktywację CYP2B6 i CYP3A4.⁸

Dane z badań in vitro oraz dotyczące interakcji in vivo z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, digoksyną i warfaryną wskazują, że nie należy spodziewać się znaczącej aktywacji enzymatycznej in vivo. W związku z tym prawdopodobieństwo interakcji lewetyracetamu z innymi substancjami, jak również innych substancji z lewetyracetamem, jest niewielkie.⁹

Wydalanie

Okres półtrwania lewetyracetamu u osób dorosłych wynosi średnio 7±1 godzin i pozostaje niezależny od dawki, drogi podania oraz schematu dawkowania (podanie pojedyncze czy wielokrotne). Średni całkowity klirens leku kształtuje się na poziomie 0,96 ml/min/kg masy ciała.¹⁰

Lewetyracetam jest wydalany głównie przez nerki, średnio 95% dawki jest eliminowane tą drogą, przy czym około 93% dawki wydala się w ciągu pierwszych 48 godzin. Wydalanie z kałem stanowi jedynie niewielki odsetek dawki – około 0,3%. W ciągu pierwszych 48 godzin łączne wydalanie z moczem niezmienionego lewetyracetamu oraz jego głównego metabolitu stanowi odpowiednio 66% i 24% podanej dawki.¹¹

Klirens nerkowy lewetyracetamu wynosi 0,6 ml/min/kg masy ciała, natomiast dla głównego metabolitu (ucb L057) – 4,2 ml/min/kg masy ciała. Dane te wskazują, że lewetyracetam jest wydalany głównie poprzez filtrację kłębuszkową z następową reabsorpcją kanalikową. Natomiast jego główny metabolit, oprócz filtracji kłębuszkowej, podlega również aktywnemu wydzielaniu kanalikowemu. Wydalanie lewetyracetamu wykazuje współzależność z klirensem kreatyniny.¹²

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania lewetyracetamu o około 40% (do wartości 10-11 godzin). Zmiana ta jest bezpośrednio związana ze zmniejszoną wydolnością nerek charakterystyczną dla tej grupy wiekowej. W przypadku pacjentów w podeszłym wieku należy zatem rozważyć dostosowanie dawki leku zgodnie z zaleceniami zawartymi w punkcie 4.2 Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny całkowity klirens zarówno lewetyracetamu, jak i jego głównego metabolitu wykazuje ścisłą współzależność z klirensem kreatyniny. W związku z tym, u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie dostosowanie dobowej dawki podtrzymującej lewetyracetamu na podstawie wartości klirensu kreatyniny.¹⁴

U dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem, okres półtrwania lewetyracetamu ulega znacznemu wydłużeniu – do około 25 godzin w okresie między dializami. Podczas trwania dializy okres ten ulega skróceniu do około 3,1 godziny. W trakcie typowej 4-godzinnej dializy z organizmu zostaje usunięte około 51% dawki lewetyracetamu.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono istotnych zmian klirensu lewetyracetamu. Natomiast u większości osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano znaczące zmniejszenie klirensu leku – o ponad 50%. Obniżenie to wynikało głównie ze współistniejącej zaburzonej czynności nerek.¹⁶

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku 4-12 lat

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) dzieciom z padaczką w wieku 6-12 lat, okres półtrwania lewetyracetamu wynosił 6,0 godzin. Należy podkreślić, że klirens leku przeliczany na masę ciała był w tej grupie wiekowej o około 30% większy niż u dorosłych pacjentów z padaczką.¹⁷

Badania dotyczące wielokrotnego podawania lewetyracetamu (w dawkach 20-60 mg/kg masy ciała na dobę) dzieciom z padaczką w wieku 4-12 lat wykazały:

• Szybkie wchłanianie leku
• Osiąganie stężenia maksymalnego w osoczu po 0,5-1,0 godzinie od podania
• Proporcjonalne zwiększanie stężenia maksymalnego i obszaru pod krzywą wraz ze wzrostem dawki
• Okres półtrwania wynoszący około 5 godzin
• Pozorny całkowity klirens na poziomie 1,1 ml/min/kg masy ciała

¹⁸

Niemowlęta i dzieci w wieku 1 miesiąca do 4 lat

Po podaniu pojedynczej dawki (20 mg/kg masy ciała) roztworu doustnego o stężeniu 100 mg/ml dzieciom z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 4 lat, lewetyracetam był szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne w osoczu obserwowano po około 1 godzinie od podania. Wyniki badań farmakokinetycznych wykazały, że okres półtrwania w tej grupie wiekowej był krótszy (5,3 godziny) niż u dorosłych (7,2 godziny), a pozorny klirens szybszy (1,5 ml/min/kg masy ciała) w porównaniu do osób dorosłych (0,96 ml/min/kg masy ciała).¹⁹

Populacyjna analiza farmakokinetyczna przeprowadzona u pacjentów w wieku od 1 miesiąca do 16 lat wykazała istotny związek pomiędzy masą ciała a parametrami farmakokinetycznymi leku. Stwierdzono, że masa ciała była w znaczący sposób powiązana z pozornym klirensem (klirens wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała) oraz pozorną objętością dystrybucji. Wpływ wieku na te parametry był najbardziej wyraźny u młodszych dzieci i stopniowo zmniejszał się wraz z wiekiem, aby u dzieci w wieku około 4 lat stać się nieistotnym.²⁰

W obu populacyjnych analizach farmakokinetycznych zaobserwowano zwiększenie pozornego klirensu lewetyracetamu o około 20% podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwpadaczkowymi indukującymi enzymy. Ta interakcja farmakokinetyczna może wymagać uwzględnienia przy ustalaniu schematu dawkowania.²¹

Tabela parametrów farmakokinetycznych lewetyracetamu