Właściwości farmakodynamiczne leku Trund

Lewetyracetam, substancja czynna produktu leczniczego Trund, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX14). Jest to pochodna pirolidonu (S-enancjomer amidu kwasu α-etylo-2-oksy-l-pirolidynooctowego), która pod względem chemicznym nie wykazuje pokrewieństwa z innymi stosowanymi obecnie substancjami przeciwpadaczkowymi.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania lewetyracetamu nadal nie został w pełni wyjaśniony. Badania in vitro i in vivo wykazały, że substancja ta nie wpływa na podstawowe właściwości komórek nerwowych ani na prawidłowe procesy przewodnictwa nerwowego. Badania laboratoryjne ujawniły kilka specyficznych mechanizmów działania:²

• Wpływ na stężenie jonów wapnia (Ca²⁺) w neuronach poprzez:
  • Częściowe hamowanie prądów wapniowych typu N
  • Ograniczenie uwalniania jonów wapnia zmagazynowanych wewnątrz neuronów³
• Częściowe znoszenie hamowania prądów bramkowanych przez GABA i glicynę, które jest indukowane przez cynk i beta-karboliny⁴
• Wiązanie się z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A (SV2A) w tkance mózgowej, które uczestniczy w procesie fuzji pęcherzyków i egzocytozy neuroprzekaźników⁵

Zaobserwowano istotną korelację między powinowactwem lewetyracetamu i jego analogów do białka SV2A a siłą działania przeciwpadaczkowego tych substancji w modelu audiogennych napadów padaczkowych u myszy. Obserwacja ta sugeruje, że interakcja z białkiem pęcherzyków synaptycznych 2A prawdopodobnie stanowi kluczowy element mechanizmu przeciwpadaczkowego działania lewetyracetamu.⁶

Działania farmakodynamiczne

Lewetyracetam wykazuje działanie ochronne przed drgawkami w licznych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych, nie wywołując przy tym efektu prokonwulsyjnego. Główny metabolit lewetyracetamu nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Działanie przeciwdrgawkowe u ludzi zostało potwierdzone zarówno w padaczce z napadami częściowymi, jak i uogólnionymi (wyładowania padaczkowe w EEG/odpowiedź świetlno-napadowa w EEG na przerywane bodźce świetlne), co świadczy o szerokim zakresie profilu farmakologicznego tej substancji.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu została udokumentowana w różnych grupach wiekowych, od niemowląt (od 1 miesiąca życia) po osoby dorosłe.⁸

Skuteczność u dorosłych pacjentów

U pacjentów dorosłych skuteczność lewetyracetamu została potwierdzona w trzech kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby. Stosowano dawki dobowe wynoszące 1000 mg, 2000 mg lub 3000 mg, podawane w dwóch dawkach podzielonych, przez okres do 18 tygodni. Analiza zbiorcza wyników tych badań wykazała, że odsetek pacjentów, u których uzyskano redukcję częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych, podczas stosowania stałych dawek leku (w okresie 12-14 tygodni leczenia) wynosił:⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

W grupie dzieci i młodzieży (4-16 lat) oceniano skuteczność lewetyracetamu w 14-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 198 pacjentów. Uczestnicy otrzymywali lewetyracetam w stałej dawce 60 mg/kg mc./dobę, podzielonej na dwie dawki. Zmniejszenie częstości napadów częściowych o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 44,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Przy kontynuacji leczenia całkowite ustąpienie napadów na okres co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 11,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 7,2% pacjentów.¹⁰

Skuteczność u dzieci młodszych i niemowląt

Skuteczność lewetyracetamu u dzieci w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat oceniono w 5-dniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, obejmującym 116 pacjentów. W zależności od grupy wiekowej stosowano następujące schematy dawkowania:¹¹

• Niemowlęta w wieku 1-6 miesięcy: dawka początkowa 20 mg/kg mc./dobę, z możliwością stopniowego zwiększania do 40 mg/kg mc./dobę
• Niemowlęta i dzieci w wieku 6 miesięcy – poniżej 4 lat: dawka początkowa 25 mg/kg mc./dobę, z możliwością stopniowego zwiększania do 50 mg/kg mc./dobę¹²

Całkowitą dawkę dobową podawano w dwóch dawkach podzielonych. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowany jako procent pacjentów, u których średnia dobowa częstość występowania napadów zmniejszyła się o ≥50% w stosunku do wartości wyjściowych). Ocenę przeprowadzono na podstawie 48-godzinnego zapisu wideo-EEG analizowanego przez niezależnego, zamaskowanego eksperta. Analiza skuteczności objęła 109 pacjentów, u których wykonano co najmniej 24-godzinne badanie wideo-EEG zarówno w okresie wyjściowym, jak i w okresie oceny.¹³

Odpowiedź na leczenie wystąpiła u 43,6% pacjentów leczonych lewetyracetamem, w porównaniu do 19,6% pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki te były spójne we wszystkich analizowanych grupach wiekowych. Podczas długotrwałego leczenia u 8,6% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej 6 miesięcy, a u 7,8% pacjentów napady nie występowały przez co najmniej rok.¹⁴

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych lewetyracetam otrzymywało 35 niemowląt w wieku poniżej 1 roku z napadami częściowymi, przy czym jedynie 13 z nich było w wieku poniżej 6 miesięcy.¹⁵

Monoterapia w leczeniu napadów częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych

Skuteczność monoterapii lewetyracetamem u pacjentów w wieku od 16 lat z nowo rozpoznaną padaczką oceniano w badaniu z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonym w grupach równoległych, mającym na celu wykazanie równoważności (non-inferiority) lewetyracetamu i karbamazepiny o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Badanie objęło 576 pacjentów z nowo rozpoznaną padaczką, u których występowały samoistne napady częściowe lub wyłącznie uogólnione napady toniczno-kloniczne.¹⁶

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej karbamazepinę CR w dawce 400-1200 mg/dobę lub lewetyracetam w dawce 1000-3000 mg/dobę. Okres leczenia wynosił do 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było osiągnięcie sześciomiesięcznego okresu bez napadów, co uzyskano u 73,0% pacjentów leczonych lewetyracetamem oraz u 72,8% pacjentów leczonych karbamazepiną CR. Skorygowana różnica bezwzględna wyniosła 0,2% (95% CI: -7,8; 8,2), co potwierdza hipotezę o nie mniejszej skuteczności lewetyracetamu w porównaniu do karbamazepiny CR.¹⁷

U ponad połowy pacjentów napady ustąpiły na okres 12 miesięcy (56,0% leczonych lewetyracetamem i 58,5% leczonych karbamazepiną CR).¹⁸

W badaniu odzwierciedlającym codzienną praktykę kliniczną możliwe było odstawienie jednocześnie podawanych leków przeciwpadaczkowych u ograniczonej liczby pacjentów (36 dorosłych pacjentów spośród 69), którzy odpowiedzieli na lewetyracetam stosowany w terapii wspomagającej.¹⁹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów mioklonicznych

Skuteczność lewetyracetamu w terapii wspomagającej napadów mioklonicznych u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z młodzieńczą padaczką miokloniczną oceniano w 16-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Do badania kwalifikowano pacjentów z idiopatyczną padaczką uogólnioną z napadami mioklonicznymi w różnych zespołach klinicznych, przy czym większość uczestników cierpiała na młodzieńczą padaczkę miokloniczną.²⁰

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie liczby dni w tygodniu z napadami mioklonicznymi o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 58,3% pacjentów leczonych lewetyracetamem, wobec 23,3% pacjentów w grupie placebo. Podczas dłuższej kontynuacji leczenia całkowite ustąpienie napadów mioklonicznych na co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 28,6% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 21,0% pacjentów.²¹

Terapia wspomagająca w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych

Skuteczność lewetyracetamu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych (PGTC) u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat z idiopatyczną padaczką uogólnioną oceniano w 24-tygodniowym badaniu porównawczym z placebo, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Do badania włączono pacjentów z różnymi zespołami klinicznymi idiopatycznej padaczki uogólnionej (młodzieńcza padaczka miokloniczna, młodzieńcza padaczka z napadami nieświadomości, dziecięca padaczka z napadami nieświadomości oraz padaczka z napadami grand mal występującymi po obudzeniu się).²²

W badaniu stosowano lewetyracetam w dawce 3000 mg/dobę u dorosłych i młodzieży oraz 60 mg/kg mc./dobę u dzieci, podawanej w dwóch dawkach podzielonych. Zmniejszenie częstości napadów PGTC o co najmniej 50% w porównaniu do wartości wyjściowych stwierdzono u 72,2% pacjentów leczonych lewetyracetamem, wobec 45,2% w grupie placebo. Podczas dłuższej kontynuacji leczenia całkowite ustąpienie napadów toniczno-klonicznych na co najmniej 6 miesięcy obserwowano u 47,4% pacjentów, a na rok lub dłużej – u 31,5% pacjentów.²³