Właściwości farmakodynamiczne leku Tresuvi

Treprostynil, substancja czynna preparatu Tresuvi (5 mg/ml roztwór do infuzji), należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki hamujące agregację płytek z wyłączeniem heparyny, kod ATC: B01AC21. Jest to analog prostacykliny, wykazujący wielokierunkowe działanie terapeutyczne w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP).¹

Mechanizm działania

Treprostynil charakteryzuje się dwukierunkowym mechanizmem działania. Po pierwsze, powoduje bezpośrednie rozszerzenie tętnic zarówno w krążeniu płucnym, jak i systemowym. Po drugie, wywiera istotny wpływ na układ krzepnięcia poprzez hamowanie agregacji płytek krwi.²

Badania farmakodynamiczne na modelach zwierzęcych wykazały, że działanie rozszerzające naczynia przekłada się na zmniejszenie obciążenia następczego lewej i prawej komory serca oraz poprawę parametrów hemodynamicznych, takich jak zwiększenie pojemności minutowej i objętości wyrzutowej serca. Wpływ leku na częstość akcji serca wykazuje zależność od dawki, jednak nie zaobserwowano istotnego wpływu na przewodzenie impulsów elektrycznych w sercu.³

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Skuteczność treprostynilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego została potwierdzona w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych fazy III. Badania te były przeprowadzone z wykorzystaniem treprostynilu podawanego w ciągłym wlewie podskórnym u pacjentów ze stabilnym TNP.⁴

Charakterystyka populacji badanej

W badaniach klinicznych treprostynilu wzięło udział łącznie 469 dorosłych pacjentów z różnymi postaciami tętniczego nadciśnienia płucnego, w tym:

• 270 pacjentów z samoistnym lub dziedzicznym TNP (134 w grupie treprostynilu, 136 w grupie placebo)
• 90 pacjentów z TNP związanym z chorobą tkanki łącznej, głównie twardziną (41 w grupie treprostynilu, 49 w grupie placebo)
• 109 pacjentów z TNP związanym z wrodzoną wadą serca z przeciekiem lewo-prawym (58 w grupie treprostynilu, 51 w grupie placebo)

Wyjściowa wydolność wysiłkowa pacjentów oceniana za pomocą testu 6-minutowego marszu (6MWD) wynosiła średnio 326 metrów (±5 metrów) w grupie otrzymującej treprostynil i 327 metrów (±6 metrów) w grupie placebo.⁵

Schemat dawkowania

W obu badaniach klinicznych zastosowano strategię stopniowego zwiększania dawki treprostynilu, dostosowując ją do nasilenia objawów tętniczego nadciśnienia płucnego oraz tolerancji klinicznej pacjentów. Po 12 tygodniach leczenia średnia osiągnięta dawka wynosiła 9,3 ng/kg mc./min w grupie otrzymującej treprostynil i 19,1 ng/kg mc./min w grupie placebo.⁶

Wyniki leczenia

Po 12 tygodniach terapii zaobserwowano następujące wyniki:

Test 6-minutowego marszu

Średnia różnica dystansu w teście 6-minutowego marszu w porównaniu z wartościami wyjściowymi dla łącznej populacji z obu badań wynosiła:

• -2 metry (±6,61 metrów) u pacjentów otrzymujących treprostynil
• -21,8 metra (±6,18 metra) w grupie placebo

Powyższe wyniki wskazują na średni efekt terapeutyczny wynoszący 19,7 metra (p=0,0064) na korzyść treprostynilu w porównaniu do placebo dla łącznej populacji z obu badań.⁷

Parametry hemodynamiczne

Leczenie treprostynilem prowadziło do korzystnych zmian w porównaniu do placebo w zakresie następujących parametrów hemodynamicznych:

• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm)
• Ciśnienie w prawym przedsionku (RAP)
• Naczyniowy opór płucny (PVR)
• Wskaźnik sercowy (CI)
• Nasycenie tlenem krwi żylnej (SvO₂)

Wszystkie wymienione parametry wykazały istotną poprawę w porównaniu do wartości wyjściowych w grupie treprostynilu.⁸

Poprawa objawów klinicznych

U pacjentów stosujących treprostynil zaobserwowano istotną statystycznie (p<0,0001) poprawę w zakresie objawów przedmiotowych i podmiotowych nadciśnienia płucnego, takich jak:

• Omdlenia
• Zawroty głowy
• Ból w klatce piersiowej
• Zmęczenie
• Duszność

Ponadto, po 12 tygodniach terapii treprostynilem stwierdzono wyraźną poprawę w zakresie wskaźnika duszność-zmęczenie (Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według skali Borga (Borg Dyspnea Score), przy poziomie istotności statystycznej p<0,0001.<sup data-drug="Tresuvi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Poprawa objawów przedmiotowych i podmiotowych nadciśnienia płucnego (omdlenia, zawroty głowy, ból w klatce piersiowej, zmęczenie i duszność) była istotna statystycznie (p<0,0001). Ponadto u pacjentów leczonych treprostynilem po 12 tygodniach nastąpiła poprawa wskaźnika duszność-zmęczenie (ang. Dyspnea-Fatigue Rating) oraz wskaźnika duszności według skali Borga (ang. Borg Dyspnea Score), (p9

Złożony punkt końcowy

W łącznej analizie złożonego punktu końcowego, obejmującego:

1. Poprawę wydolności wysiłkowej (test 6-minutowego marszu) o co najmniej 10% po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
2. Poprawę o przynajmniej jedną klasę według klasyfikacji NYHA po 12 tygodniach leczenia w porównaniu z wartościami wyjściowymi
3. Brak pogorszenia nadciśnienia płucnego
4. Brak przypadków zgonów przed tygodniem 12

odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie treprostynilem wyniósł 15,9% (37/233), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł zaledwie 3,4% (8/236).¹⁰

Analiza podgrup

Analiza podgrup łącznej populacji badanej wykazała zróżnicowaną skuteczność treprostynilu w zależności od etiologii tętniczego nadciśnienia płucnego:

• Istotny statystycznie lepszy wynik leczenia treprostynilem w porównaniu z placebo (p=0,043) odnotowano w podgrupie pacjentów z samoistnym lub dziedzicznym tętniczym nadciśnieniem płucnym, oceniany na podstawie testu 6-minutowego marszu.
• Nie wykazano istotnej statystycznie przewagi treprostynilu nad placebo w podgrupie pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym związanym z twardziną lub wrodzoną wadą serca.

Należy zaznaczyć, że wpływ treprostynilu w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego (zmiana dystansu w teście 6-minutowego marszu po 12 tygodniach leczenia) był mniejszy niż w przypadku historycznych grup kontrolnych leczonych bozentanem, iloprostem i epoprostenolem.¹¹

Ograniczenia danych klinicznych

W odniesieniu do treprostynilu należy podkreślić pewne ograniczenia dostępnych danych klinicznych:

• Nie przeprowadzono badania bezpośrednio porównującego wlew dożylny treprostynilu i epoprostenolu.
• Nie przeprowadzano specyficznych badań u dzieci z TNP.
• Brak jest danych z badań klinicznych u pacjentów z TNP, w których stosowano do porównania aktywne leczenie.

Powyższe ograniczenia wskazują na potrzebę dalszych badań w celu dokładniejszego określenia pozycji treprostynilu w spektrum terapeutycznym tętniczego nadciśnienia płucnego.¹²