Właściwości farmakokinetyczne
Tresuvi 5 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne leku Tresuvi (treprostynil)

Tresuvi, zawierający 5 mg/ml treprostynilu w postaci treprostynilu sodowego, charakteryzuje się kompleksowym profilem farmakokinetycznym, który zapewnia skuteczne działanie terapeutyczne. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku stosowanego w formie roztworu do infuzji.¹

Osiąganie stanu stacjonarnego i zależność dawka-stężenie

Stan stacjonarny treprostynilu w osoczu pacjentów jest zwykle osiągany w ciągu 15 do 18 godzin od rozpoczęcia podawania leku zarówno drogą podskórną, jak i dożylną. W stanie stacjonarnym obserwuje się proporcjonalną zależność między dawką a stężeniem leku w osoczu dla szybkości wlewu mieszczących się w zakresie od 2,5 ng/kg mc./min do 125 ng/kg mc./min.²

Badania wykazały biorównoważność treprostynilu w stanie stacjonarnym podczas podawania podskórnego i dożylnego przy zastosowaniu dawki 10 ng/kg mc./min, co umożliwia elastyczność w wyborze drogi podania leku.³

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania treprostynilu w fazie eliminacji wykazuje zależność od czasu trwania wlewu. Średni rzeczywisty okres półtrwania wynosi:

• 1,32-1,42 godziny po wlewach trwających 6 godzin⁴
• 4,61 godziny po wlewach trwających ponad 72 godziny⁵
• 2,93 godziny po wlewach trwających co najmniej trzy tygodnie⁶

Inne istotne parametry farmakokinetyczne treprostynilu obejmują:

• Średnia objętość dystrybucji: 1,11-1,22 l/kg⁷
• Klirens osoczowy: 586,2-646,9 ml/kg mc./h⁸

Warto zaznaczyć, że klirens leku jest obniżony u pacjentów z otyłością (BMI > 30 kg/m²), co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów. ^{30 kg/m2).”>9}

Metabolizm i wydalanie treprostynilu

W oparciu o badania radioaktywnie znakowanego [14C] treprostynilu przeprowadzone z udziałem zdrowych ochotników ustalono, że lek jest głównie wydalany z moczem (78,6% podanej dawki) oraz w mniejszym stopniu z kałem (13,4% dawki) w okresie 224 godzin od podania.¹⁰

Metabolizm treprostynilu jest złożony, przy czym wykryto pięć głównych metabolitów w moczu, które stanowią łącznie 64,4% podanej dawki. Ich stężenia w moczu mieszczą się w zakresie od 10,2% do 15,5% podanej dawki.¹¹

Zidentyfikowane metabolity treprostynilu można podzielić na kilka grup:

• Trzy metabolity powstające w wyniku utleniania 3-hydroksyoktylowego łańcucha bocznego¹²
• Jeden metabolit będący pochodną sprzęgania z kwasem glukuronowym (glukuronid treprostynilu)¹³
• Jeden niezidentyfikowany metabolit¹⁴

Jedynie 3,7% dawki treprostynilu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na istotną rolę procesów metabolicznych w eliminacji leku.¹⁵

Badania in vitro wykazały, że treprostynil jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2C8 cytochromu P450.¹⁶

Dobowe wahania stężeń treprostynilu

Siedmiodniowe badanie farmakokinetyczne z udziałem 14 zdrowych ochotników, którym podawano treprostynil w dawkach od 2,5 ng/kg mc./min do 15 ng/kg mc./min we wlewach podskórnych, wykazało charakterystyczny wzorzec dobowych wahań stężeń leku. Stężenie treprostynilu w stanie stacjonarnym w osoczu osiągało:

• Dwa szczyty stężeń: o godzinie 01:00 i 10:00¹⁷
• Dwa minima stężeń: o godzinie 07:00 i 16:00¹⁸

Stężenia najwyższe były o około 20-30% większe od stężeń najniższych, co wskazuje na względnie niewielkie wahania dobowe przy ciągłym wlewie.¹⁹

Interakcje z innymi lekami

Badania in vitro nie wykazały, aby treprostynil miał działanie hamujące na wątrobowe enzymy mikrosomalne cytochromu P450 u ludzi, w tym:

• CYP1A2
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A²⁰

Dodatkowo, treprostynil nie wykazuje działania indukującego na:

• Białko mikrosomalne w wątrobie
• Całkowitą ilość cytochromu P450
• Działanie izoenzymów CYP1A, CYP2B i CYP3A²¹

Przeprowadzone badania interakcji typu lek-lek z paracetamolem (4 g/dobę) i warfaryną (25 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wykazały klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę treprostynilu.²²

W szczególności, badanie z zastosowaniem warfaryny nie wykazało żadnych interakcji farmakodynamicznych ani farmakokinetycznych pomiędzy treprostynilem a warfaryną, co jest istotną informacją kliniczną dla pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania tych leków.²³