Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Analiza właściwości farmakokinetycznych lakozamidu obejmuje jego absorpcję, dystrybucję, metabolizm oraz eliminację z organizmu. Prezentowane dane dotyczą syropu Trelema zawierającego 10 mg/ml lakozamidu i odnoszą się do jego zachowania w organizmie po podaniu.¹

Wchłanianie lakozamidu

Lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Jego biodostępność w postaci tabletek wynosi około 100%. Po podaniu doustnym stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w przedziale od 0,5 do 4 godzin. Istotnym aspektem jest biorównoważność postaci farmaceutycznych – tabletki i syrop doustny Trelema wykazują identyczne parametry wchłaniania. Pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień absorpcji substancji czynnej, co pozwala na podawanie leku niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja w organizmie

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję leku w tkankach organizmu. Istotną cechą farmakokinetyczną jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ten parametr może mieć znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych oraz dostępności substancji czynnej.³

Metabolizm lakozamidu

Metabolizm lakozamidu nie został dotychczas w pełni scharakteryzowany, jednak zebrane dane umożliwiają określenie jego głównych szlaków. Po podaniu, 95% dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionej lakozamidu oraz w postaci metabolitów. Główne związki obecne w moczu to:⁴

• Niezmieniony lakozamid – około 40% dawki
• Metabolit O-desmetylowy – mniej niż 30% dawki
• Polarne pochodne seryny – około 20% związków w moczu (wykrywane w nieznacznych ilościach 0-2% w osoczu niektórych pacjentów)
• Inne metabolity – w niewielkich ilościach (0,5-2% w moczu)

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało znaczących klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁵

Metabolit O-desmetylowy lakozamidu w osoczu osiąga stężenie stanowiące około 15% stężenia substancji macierzystej. Istotną informacją jest brak znanego działania farmakologicznego tego głównego metabolitu.⁶

Eliminacja lakozamidu

Lakozamid jest wydalany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu doustnym i dożylnym lakozamidu znakowanego radioizotopem, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, natomiast poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin.⁷

Farmakokinetyka lakozamidu charakteryzuje się proporcjonalnością do dawki i niezmiennością w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy stosowaniu dawek dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach, przy czym stężenie w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Warto zaznaczyć, że stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Farmakokinetyka lakozamidu w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Jest to ważna informacja wskazująca na brak konieczności różnicowania dawkowania w zależności od płci pacjenta.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) zwiększa się:¹⁰

• O około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• O około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Pomimo tych zmian, wartość Cmax pozostaje niezmieniona. Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu było podwyższone i stale wzrastało w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie wiadomo, czy większa ekspozycja na metabolit u tych pacjentów może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak należy zaznaczyć, że nie wykryto jego aktywności farmakologicznej.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) obserwowano zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC wyższą o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu spowodował około 20% wzrost wartości AUC lakozamidu.¹³

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)

W badaniu z udziałem mężczyzn i kobiet w podeszłym wieku, w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, obserwowano istotne różnice w parametrach farmakokinetycznych w porównaniu do młodszych pacjentów:^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30% i 50%.”>15}

• Wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30% u starszych mężczyzn i o 50% u starszych kobiet
• Po znormalizowaniu względem masy ciała różnice wynosiły odpowiednio 26% i 23%
• Zaobserwowano większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej

U pacjentów w podeszłym wieku uczestniczących w tym badaniu klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Generalnie uważa się, że nie ma konieczności redukcji dawki wyłącznie ze względu na wiek, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w oparciu o analizę farmakokinetyczną populacji z wykorzystaniem skąpych danych dotyczących stężenia w osoczu. Dane zebrano z jedenastu badań klinicznych:¹⁷

• Sześć badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo
• Pięć otwartych badań
• Łącznie 1655 pacjentów – dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat
• Spośród tych badań: trzy przeprowadzono z udziałem osób dorosłych, siedem z udziałem dzieci i młodzieży, a jedno w populacji mieszanej

Zakres stosowanej dawki lakozamidu wynosił od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała/dobę, podawane dwa razy na dobę, nie przekraczając 600 mg/dobę.¹⁸

Analiza farmakokinetyki populacyjnej z wykorzystaniem niewielkiej liczby próbek pobranych w ramach badania nad PGTCS (uogólnione toniczno-kloniczne napady padaczkowe) wykazała podobną ekspozycję u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.¹⁹