Właściwości farmakodynamiczne leku Trelema

Lakozamid, substancja czynna leku Trelema, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwpadaczkowe, inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Wykazuje on specyficzne działanie na poziomie molekularnym, które przekłada się na jego skuteczność kliniczną w leczeniu napadów padaczkowych.¹

Mechanizm działania

Lakozamid, chemicznie określany jako R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, jest funkcjonalizowanym aminokwasem. Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu u ludzi pozostaje nie w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały istotne właściwości tej substancji. Lakozamid selektywnie nasila proces powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych, co w konsekwencji prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów.²

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych. Jego skuteczność została potwierdzona zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo wykazano jego zdolność do opóźniania rozwoju procesu rozniecenia (kindlingu), co sugeruje potencjalne działanie przeciwepileptogenne. W badaniach nieklinicznych zaobserwowano również, że lakozamid w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna, wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u dorosłych

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu zostały potwierdzone w licznych badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w terapii wspomagającej u pacjentów z napadami częściowymi.

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została ustalona w badaniu porównawczym z karbamazepiną CR, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych. Badanie to miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) i objęło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Wszyscy uczestnicy badania cierpieli na niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione. Pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grupy leczonej karbamazepiną CR lub lakozamidem w tabletkach, przy czym dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi klinicznej i zawierało się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas leczenia wynosił 121 tygodni.⁴

Wyniki badania wykazały, że oszacowana z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8). Oszacowana częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.⁵

Ważne wyniki uzyskano również w podgrupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 pacjentów w grupie leczonej lakozamidem oraz 57 w grupie otrzymującej karbamazepinę CR). Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. W populacji osób w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%), 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%), a w przypadku 1 uczestnika (1,6%) dawkę zwiększono do ponad 400 mg/dobę.⁶

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu po zmianie leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Do badania włączono 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych. Pacjentom zmieniono leczenie na monoterapię lakozamidem, przydzielając w ramach randomizacji do grupy otrzymującej dawkę 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁷

W grupie leczonych pacjentów, u których ukończono stopniowe zwiększanie dawki i rozpoczęto odstawianie przeciwpadaczkowych produktów leczniczych (odpowiednio 284 i 99 pacjentów), monoterapię kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) odpowiednio u 71,5% oraz 70,7% pacjentów w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁸

Terapia wspomagająca

Skuteczność działania lakozamidu w leczeniu uzupełniającym w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w 3 wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.⁹

Wykazano również skuteczność lakozamidu w dawce 600 mg/dobę w kontrolowanych badaniach w leczeniu uzupełniającym, jednak skuteczność tej dawki była podobna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, a pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących OUN i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.¹⁰

Przeprowadzone badania miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Ogólny odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem częstości napadów wynosił, odpowiednio, 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym, oceniającym bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki (odpowiadającej dawce dożylnej) dwa razy na dobę, w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹²

Napady częściowe u dzieci i młodzieży

Patofizjologia i objawy kliniczne napadów częściowych są takie same u dzieci w wieku od 2 lat, jak u osób dorosłych. Dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata zostały ekstrapolowane na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, u których spodziewana była podobna odpowiedź, jeśli zastosowano dawkowanie odpowiednie dla dzieci.¹³

Skuteczność wskazaną na zasadach ekstrapolacji potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie to składało się z 8-tygodniowego okresu wstępnego, po którym następował 6-tygodniowy okres stopniowego zwiększania dawki.¹⁴

Do badania kwalifikowano pacjentów leczonych w stałym schemacie z zastosowaniem od 1 do nie więcej niż 3 przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, u których nadal wystąpiły co najmniej 2 częściowe napady drgawkowe w okresie 4 tygodni przed badaniem przesiewowym, a faza bez napadów drgawkowych trwała krócej niż 21 dni w okresie 8 tygodni przed włączeniem do okresu wstępnego badania. Pacjentów tych losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo (n=172) lub grupy leczonej lakozamidem (n=171).¹⁵

Podawanie leku rozpoczynano od dawki 2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub od dawki 100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie stopniowego zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano w odstępach tygodniowych o 1-2 mg/kg/dobę u uczestników o masie ciała poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u uczestników o masie ciała od 50 kg do uzyskania docelowego zakresu dawek stosowanych w leczeniu podtrzymującym.¹⁶

Aby zakwalifikować się do włączenia do 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego, uczestnicy musieli osiągnąć minimalną docelową dawkę dla ich kategorii wagowej w ostatnich 3 dniach okresu zwiększania dawki. W okresie leczenia podtrzymującego badani musieli pozostać na stałej dawce lakozamidu lub byli wycofywani i włączani do zaślepionego okresu modyfikacji dawki.¹⁷

Badanie wykazało statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego w grupie lakozamidu w porównaniu z grupą placebo. Redukcja w porównaniu z placebo w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ogólny odsetek pacjentów uzyskujących zmniejszenie częstości występowania napadów częściowych o co najmniej 50% w ciągu 28 dni od początku badania do okresu leczenia podtrzymującego wyniósł 52,9% w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo.¹⁸

Ocena jakości życia określona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza oceny jakości życia wskazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁹

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym stosowanym u pacjentów w wieku czterech lat i starszych z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została ustalona w 24-tygodniowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym prowadzonym w grupach równoległych.²⁰

Protokół badania obejmował 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny oraz 24-tygodniowy okres leczenia (w tym 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego). Spełniający kryteria kwalifikacyjne pacjenci, przyjmujący stałą dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych z przynajmniej trzema udokumentowanymi PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego, zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy przyjmujących lakozamid albo placebo.²¹

Łącznie badanie objęło 242 pacjentów w zbiorze pełnej analizy: lakozamid n=118, placebo n=121. Z tego 8 pacjentów w grupie wiekowej od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w grupie wiekowej od ≥12 do <18 lat przyjmowało lakozamid, a odpowiednio, 9 i 16 pacjentów przyjmowało placebo.²²

Dawki stosowane przez pacjentów zwiększano do osiągnięcia docelowej dawki stosowanej w okresie leczenia podtrzymującego, która była uzależniona od masy ciała pacjenta i wynosiła:

• 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg
• 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg
• 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg albo więcej²³