Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Trelema

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lakozamidu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem u ludzi. Szczególnie ważny jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines bezpieczeństwa lub jego brak w warunkach klinicznych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa przeprowadzone na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, wykazały istotne zmiany w parametrach pracy serca. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS w zapisie EKG oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te najprawdopodobniej wynikały z hamującego wpływu substancji na czynność serca. Co ważne, zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dodatkowo, po podaniu większych dawek lakozamidu (15-60 mg/kg mc.) znieczulonym psom i małpom z gatunku Cynomolgus zaobserwowano zaburzenia przewodzenia w sercu, w tym zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu szczurom obserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały przy dawkach około trzykrotnie wyższych niż stosowane w warunkach klinicznych. Obejmowały one:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Podwyższone stężenia enzymów wątrobowych w surowicy
• Wzrost stężenia cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych istotnych zmian histopatologicznych w tkance wątrobowej.⁵

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające wpływ lakozamidu na rozród i rozwój przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Nie stwierdzono działania teratogennego substancji, jednak u szczurów odnotowano szereg niekorzystnych efektów:⁶

• Zwiększoną liczbę martwych urodzeń
• Wzrost śmiertelności potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczne zmniejszenie liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Należy zaznaczyć, że efekty te występowały po dawkach toksycznych dla samic, przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego po ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic, nie można było zbadać wyższych dawek, co ogranicza pełną charakterystykę potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego działania teratogennego.⁷

Istotne jest również, że badania na szczurach wykazały łatwość przenikania lakozamidu i/lub jego metabolitów przez barierę łożyskową, co może mieć znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Wpływ na organizmy młode

Porównawcze badania toksyczności przeprowadzono na młodych i dorosłych szczurach oraz psach. Zasadniczo rodzaje obserwowanej toksyczności były podobne niezależnie od wieku zwierząt, jednak wystąpiły pewne różnice:⁹

• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym podobnym do spodziewanego w warunkach klinicznych¹⁰
• U młodych psów obserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które pojawiały się już przy narażeniu układowym niższym niż oczekiwane podczas ekspozycji klinicznej¹¹

Ta ostatnia obserwacja ma szczególne znaczenie, gdyż sugeruje, że organizmy młode mogą wykazywać większą wrażliwość na neurologiczne działania niepożądane lakozamidu przy niższych stężeniach leku niż organizmy dorosłe.

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące lakozamidu wskazują na kilka istotnych obszarów potencjalnego ryzyka, które należy uwzględnić przy stosowaniu produktu leczniczego Trelema. Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwe zaburzenia rytmu serca i przewodzenia, zwłaszcza u pacjentów z istniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego. Ponadto, niewielki margines bezpieczeństwa między stężeniami terapeutycznymi a toksycznymi sugeruje konieczność ścisłego monitorowania pacjentów, zwłaszcza przy stosowaniu wyższych dawek leku.