Właściwości farmakokinetyczne
Topiramate Aurovitas 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne topiramatu

Topiramat, substancja czynna preparatu Topiramate Aurovitas, charakteryzuje się korzystnym profilem farmakokinetycznym w porównaniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. Do jego głównych cech należą długi okres półtrwania, liniowa farmakokinetyka, wydalanie głównie przez nerki, niewielki stopień wiązania z białkami osocza oraz brak klinicznie istotnych metabolitów. Warto podkreślić, że tabletki powlekane zawierające topiramat wykazują biorównoważność z kapsułkami twardymi. ¹

Istotnym aspektem klinicznym jest fakt, że topiramat nie indukuje silnie enzymów metabolizujących leki, może być przyjmowany niezależnie od posiłków, a monitorowanie jego stężenia w osoczu nie jest rutynowo wymagane. Badania kliniczne nie wykazały korelacji między stężeniem topiramatu w osoczu a skutecznością terapeutyczną czy częstością występowania działań niepożądanych. ²

Wchłanianie

Topiramat charakteryzuje się szybkim i efektywnym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu dawki 100 mg zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 1,5 µg/ml i występuje w czasie 2-3 godzin (Tmax). Średni stopień wchłaniania po doustnym podaniu 100 mg topiramatu znakowanego izotopem węgla 14C wynosi co najmniej 81%, co potwierdzono w badaniach radioaktywności moczu. Co istotne, obecność pokarmu nie wpływa znacząco na biodostępność leku. ³

Dystrybucja

Topiramat cechuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 13-17%. W erytrocytach stwierdzono występowanie słabych miejsc wiązania topiramatu, które ulegają wysyceniu przy stężeniach leku w osoczu przekraczających 4 µg/ml. Objętość dystrybucji topiramatu zmienia się odwrotnie proporcjonalnie do dawki – średnia względna objętość dystrybucji waha się od 0,80 do 0,55 l/kg po podaniu pojedynczej dawki w zakresie 100-1200 mg. ⁴

Warto zauważyć, że objętość dystrybucji wykazuje zależność od płci – u kobiet jest ona około 50% mniejsza niż u mężczyzn, co wiąże się z większą zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie kobiet. Różnica ta nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. ⁵

Metabolizm

U zdrowych ochotników topiramat nie ulega intensywnemu metabolizmowi – jedynie około 20% leku podlega biotransformacji. Natomiast u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy metabolizujące, procent metabolizowanego topiramatu może wzrosnąć do 50%. ⁶

Zidentyfikowano sześć metabolitów topiramatu, powstających w wyniku procesów hydroksylacji, hydrolizy lub łączenia z kwasem glukuronowym. Wyizolowano je z osocza, moczu i kału. Każdy z metabolitów występuje w ilości stanowiącej mniej niż 3% całkowitej radioaktywności wydalanej po podaniu topiramatu znakowanego 14C. Warto podkreślić, że dwa metabolity o strukturze bardzo zbliżonej do związku macierzystego wykazują słabe działanie przeciwpadaczkowe lub nie wykazują go wcale. ⁷

Eliminacja

Topiramat i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki, co stanowi co najmniej 81% podanej dawki. Około 66% dawki topiramatu znakowanego 14C jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 4 dni od podania. Przy stosowaniu topiramatu w dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, średni klirens nerkowy wynosi odpowiednio 18 ml/min i 17 ml/min. ⁸

Istnieją dowody wskazujące na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono w badaniach na szczurach. Wykazano, że jednoczesne stosowanie topiramatu i probenecydu skutkuje zwiększeniem nerkowego klirensu topiramatu. Klirens osoczowy leku u ludzi wynosi około 20-30 ml/min. ⁹

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Topiramat charakteryzuje się liniową farmakokinetyką oraz niewielką zmiennością międzyosobniczą stężeń w osoczu, co przekłada się na dobrą przewidywalność jego właściwości farmakokinetycznych. Klirens nerkowy po podaniu doustnym pojedynczych dawek w zakresie 100-400 mg zdrowym ochotnikom pozostaje stały, natomiast pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu wzrasta proporcjonalnie do dawki. ¹⁰

U pacjentów z prawidłową czynnością nerek stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 4-8 dniach stosowania leku. Po wielokrotnym podawaniu doustnym 100 mg topiramatu dwa razy na dobę, średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) wynosi 6,76 µg/ml. Średni okres półtrwania w osoczu po wielokrotnym podawaniu dawek 50 mg lub 100 mg dwa razy na dobę wynosi około 21 godzin. ¹¹

Interakcje z innymi lekami przeciwpadaczkowymi

Przy jednoczesnym stosowaniu topiramatu w dawkach 100-400 mg dwa razy na dobę z fenytoiną lub karbamazepiną obserwuje się zależne od dawki zwiększenie stężenia topiramatu w osoczu. ¹²

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 70 ml/min) obserwuje się zmniejszenie klirensu osoczowego i nerkowego topiramatu. W konsekwencji, po podaniu określonej dawki leku, jego stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym może być wyższe niż u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Dodatkowo, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek potrzebują więcej czasu do osiągnięcia stanu stacjonarnego dla każdej dawki. W tej grupie pacjentów zaleca się stosowanie połowy standardowej dawki początkowej i podtrzymującej. ¹³

Topiramat jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Przedłużona hemodializa może prowadzić do obniżenia stężenia topiramatu poniżej poziomu wymaganego do utrzymania działania przeciwpadaczkowego. W celu uniknięcia nagłych spadków stężenia leku w osoczu podczas hemodializy może być konieczne podanie dodatkowej dawki topiramatu. Przy dostosowywaniu dawki należy uwzględnić: czas trwania dializy, szybkość klirensu systemu dializacyjnego oraz aktualny klirens nerkowy topiramatu u pacjenta poddawanego dializie. ¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze średnimi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu ulega zmniejszeniu o około 26%. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów. ¹⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek klirens osoczowy topiramatu nie ulega zmianie. ¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka topiramatu u dzieci (do 12. roku życia), podobnie jak u dorosłych leczonych tym lekiem w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, ma charakter liniowy. Klirens jest niezależny od dawki, natomiast stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym zwiększają się proporcjonalnie do zwiększenia dawki. ¹⁷

Należy jednak zauważyć, że u dzieci klirens jest większy, a okres półtrwania w fazie eliminacji krótszy niż u dorosłych. W konsekwencji, stężenie topiramatu w osoczu dla tej samej dawki w mg/kg masy ciała może być mniejsze u dzieci niż u osób dorosłych. Podobnie jak u dorosłych, pobudzenie enzymów wątrobowych przez jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe prowadzi do zmniejszenia stężenia topiramatu w surowicy w stanie stacjonarnym. ¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych topiramatu