Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Topiramat wchodzi w liczne interakcje z produktami leczniczymi, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmów i konsekwencji tych interakcji, z uwzględnieniem wpływu na skuteczność terapii i bezpieczeństwo pacjenta.¹

Wpływ topiramatu na inne leki przeciwpadaczkowe

Topiramat podawany jednocześnie z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, fenobarbital czy prymidon, zasadniczo nie wpływa na ich stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym. Wyjątek stanowią pojedynczy pacjenci, u których dołączenie topiramatu do terapii fenytoiną może spowodować zwiększenie stężenia fenytoiny w osoczu. Mechanizm tej interakcji wynika prawdopodobnie z hamowania przez topiramat określonej izoformy polimorficznego enzymu CYP2C19. Z tego powodu zaleca się monitorowanie stężenia fenytoiny u wszystkich pacjentów otrzymujących jednocześnie topiramat i fenytoinę, u których wystąpią objawy potencjalnej toksyczności fenytoiny.²

Badania interakcji farmakokinetycznych przeprowadzone u pacjentów z padaczką wykazały, że dodanie topiramatu do terapii lamotryginą w dawkach od 100 do 400 mg na dobę nie wpływa na stężenia lamotryginy w stanie stacjonarnym w osoczu. Nie zaobserwowano również zmian stężenia topiramatu w stanie stacjonarnym podczas odstawiania lamotryginy.³

Należy pamiętać, że topiramat jest inhibitorem enzymu CYP2C19, co może prowadzić do interakcji z innymi związkami metabolizowanymi przez ten enzym, np. diazepamem, imipraminą, moklobemidem, proguanilem czy omeprazolem.⁴

Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na topiramat

Fenytoina i karbamazepina powodują zmniejszenie stężenia topiramatu w osoczu. Zarówno włączenie, jak i odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny u pacjentów leczonych topiramatem może wymagać dostosowania dawki topiramatu. Proces ten powinien być przeprowadzany stopniowo, z uwzględnieniem efektu klinicznego. Z kolei jednoczesne podawanie lub odstawienie kwasu walproinowego nie powoduje klinicznie istotnych zmian stężenia topiramatu w osoczu, co nie wymaga korekty dawkowania.⁵

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Digoksyna: Jednorazowe podanie topiramatu jednocześnie z digoksyną powoduje zmniejszenie pola pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) o 12%. Pomimo że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało dokładnie określone, u pacjentów leczonych digoksyną, którym dodatkowo podaje się lub odstawia topiramat, zaleca się rutynowe monitorowanie stężenia digoksyny w surowicy.⁶

Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum): Zaobserwowano zmniejszenie skuteczności topiramatu w wyniku obniżenia jego stężenia we krwi podczas jednoczesnego stosowania z produktami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego. Brak szczegółowych badań klinicznych oceniających dokładny mechanizm i skalę tej interakcji.⁷

Hormonalne produkty antykoncepcyjne: Interakcje farmakokinetyczne obserwowane ze złożonymi doustnymi produktami antykoncepcyjnymi (zawierającymi 1 mg noretyndronu (NET) i 35 μg etynyloestradiolu (EE)) u zdrowych ochotniczek wykazały, że topiramat w dawkach 50-200 mg/dobę nie powoduje istotnych statystycznie zmian w średniej ekspozycji (AUC) dla żadnego z komponentów antykoncepcyjnych. Jednakże w badaniu z udziałem pacjentek z padaczką, topiramat w dawkach 200, 400 i 800 mg/dobę stosowany w terapii wspomagającej z kwasem walproinowym powodował zmniejszenie ekspozycji na EE odpowiednio o 18%, 21% i 30%.⁸

U pacjentek stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne o działaniu ogólnoustrojowym wraz z topiramatem należy liczyć się ze zmniejszoną skutecznością antykoncepcji oraz z częstszym występowaniem krwawień międzymiesiączkowych. Pacjentki powinny zgłaszać wszelkie zmiany w rytmie krwawień miesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji może być zmniejszona, nawet gdy nie obserwuje się krwawień międzymiesiączkowych. Kobietom stosującym hormonalne metody antykoncepcji należy zalecić równoczesne stosowanie mechanicznych metod antykoncepcji.⁹

Lit: U zdrowych ochotników zaobserwowano zmniejszenie układowej ekspozycji na lit (wartości AUC o 18%) podczas jednoczesnego podawania z topiramatem w dawce 200 mg na dobę. U pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, przy tej samej dawce topiramatu (200 mg/dobę), farmakokinetyka litu pozostawała niezmieniona. Zwiększenie układowej ekspozycji na lit (wartości AUC o 26%) obserwowano dopiero po zastosowaniu wyższych dawek topiramatu (do 600 mg/dobę). Z uwagi na te zmiany, podczas jednoczesnego stosowania litu i topiramatu zaleca się monitorowanie stężenia litu we krwi.¹⁰

Rysperydon: Badania interakcji pokazały, że podczas jednoczesnego stosowania z topiramatem w zwiększanych dawkach (100, 250 i 400 mg/dobę) dochodzi do zmniejszenia układowej ekspozycji na rysperydon (podawany w dawkach 1-6 mg/dobę) – zmniejszenie wartości AUC w stanie stacjonarnym o 16% i 33% odpowiednio po dawkach 250 i 400 mg/dobę topiramatu. Nie stwierdzono istotnych zmian w ekspozycji na całą aktywną frakcję (rysperydon i 9-hydroksyrysperydon) ani na sam topiramat.¹¹

Warte podkreślenia jest, że po dodaniu topiramatu do leczenia rysperydonem (1-6 mg/dobę) znacznie częściej zgłaszano działania niepożądane (90%) niż przed włączeniem topiramatu (54%). Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: senność (27% vs 12%), zaburzenia czucia (22% vs 0%) oraz nudności (18% vs 9%).¹²

Hydrochlorotiazyd (HCTZ): U zdrowych ochotników dodanie HCTZ (25 mg/dobę) do leczenia topiramatem (96 mg co 12 godzin) powodowało zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) topiramatu o 27% oraz zwiększenie wartości AUC o 29%. Kliniczne znaczenie tych zmian nie jest w pełni poznane, jednak może wymagać dostosowania dawek topiramatu. Natomiast parametry farmakokinetyczne HCTZ nie uległy istotnym zmianom podczas jednoczesnego stosowania topiramatu.¹³

Badania laboratoryjne wykazały także zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub HCTZ, które było bardziej nasilone przy jednoczesnym stosowaniu obu tych leków.¹⁴

Metformina: Jednoczesne podawanie topiramatu i metforminy prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu – średnie maksymalne stężenie (Cmax) oraz średnie wartości pola pod krzywą (AUC0-12h) zwiększyły się odpowiednio o 18% i 25%, przy jednoczesnym zmniejszeniu klirensu metforminy (CL/F) o 20%. Topiramat nie wpływał na czas osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax) metforminy.¹⁵

Z kolei metformina może zmniejszać klirens topiramatu, choć dokładny zakres tych zmian nie jest określony. Ze względu na powyższe interakcje, należy zwrócić szczególną uwagę na właściwe monitorowanie parametrów przebiegu cukrzycy u pacjentów leczonych metforminą, gdy topiramat jest dodawany lub odstawiany z terapii.¹⁶

Pioglitazon: U zdrowych ochotników podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i pioglitazonu obserwowano zmniejszenie o 15% pola pod krzywą AUCτ,ss dla pioglitazonu, bez zmian wartości Cmax,ss. Ponadto stwierdzono zmniejszenie o 13% i 16% odpowiednio wartości Cmax,ss i AUCτ,ss w odniesieniu do aktywnego hydroksymetabolitu, jak również znaczące zmniejszenie o 60% wartości Cmax,ss i AUCτ,ss dla aktywnego ketometabolitu.¹⁷

Podobnie jak w przypadku metforminy, gdy topiramat jest dodawany do leczenia pioglitazonem lub pioglitazon do leczenia topiramatem, zaleca się rutynowe monitorowanie pacjentów pod kątem odpowiedniej kontroli cukrzycy.¹⁸

Glibenklamid: Podczas jednoczesnego stosowania topiramatu (150 mg/dobę) u pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmujących glibenklamid (5 mg/dobę) stwierdzono zmniejszenie wartości AUC24 glibenklamidu o 25%. Ekspozycja na aktywne metabolity: 4-trans-hydroksygliburyd (M1) i 3-cis-hydroksygliburyd (M2) również uległa zmniejszeniu – odpowiednio o 13% i 15%. Farmakokinetyka topiramatu nie uległa zmianie podczas jednoczesnego podawania glibenklamidu.¹⁹

W przypadku dodania topiramatu do terapii glibenklamidem lub glibenklamidu do leczenia topiramatem należy zwrócić szczególną uwagę na rutynową obserwację pacjentów w kierunku odpowiedniej kontroli cukrzycy.²⁰

Inne rodzaje interakcji

Środki predysponujące do kamicy nerkowej: Topiramat stosowany jednocześnie z innymi środkami, które mogą wywołać kamicę nerkową, może zwiększać ryzyko jej wystąpienia. Podczas leczenia topiramatem należy unikać stosowania takich środków, ponieważ mogą one tworzyć fizjologiczne środowisko sprzyjające powstawaniu kamieni nerkowych.²¹

Kwas walproinowy: Jednoczesne stosowanie topiramatu z kwasem walproinowym wiązało się ze zwiększeniem stężenia amoniaku we krwi, z towarzyszącą encefalopatią lub bez niej, u pacjentów, którzy dobrze tolerowali monoterapię każdym z tych leków. W większości przypadków pojawienie się objawów podmiotowych i przedmiotowych hiperamonemii prowadziło do przerwania stosowania jednego z leków.²²

Ponadto podczas jednoczesnego stosowania topiramatu i kwasu walproinowego odnotowano przypadki hipotermii, definiowanej jako niezamierzone obniżenie podstawowej temperatury ciała poniżej 35°C. Hipotermia może wystąpić zarówno z towarzyszącą hiperamonemią, jak i bez niej. Ryzyko tego działania niepożądanego wzrasta podczas rozpoczynania leczenia topiramatem lub po zwiększeniu jego dawki dobowej.²³

Warfaryna: U pacjentów leczonych topiramatem w skojarzeniu z warfaryną zaobserwowano zmniejszenie czasu protrombinowego/międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (PT/INR). Z tego powodu zaleca się regularne badanie INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie topiramat i warfarynę.²⁴

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne podawanie topiramatu i alkoholu etylowego może prowadzić do wzajemnego nasilenia działania depresyjnego na ośrodkowy układ nerwowy. Badania kliniczne dotyczące tej interakcji nie były przeprowadzane w sposób systematyczny, jednak z uwagi na potencjalne ryzyko nasilenia działań niepożądanych, takich jak sedacja, zawroty głowy oraz zaburzenia poznawcze, zaleca się, aby nie stosować topiramatu jednocześnie z alkoholem.²⁵

Alkohol może nasilać działania niepożądane topiramatu dotyczące ośrodkowego układu nerwowego, w tym:

• Zwiększenie ryzyka senności i sedacji
• Nasilenie zaburzeń równowagi i koordynacji ruchowej
• Pogorszenie funkcji poznawczych i pamięci
• Zwiększenie ryzyka zaburzeń mowy
• Potencjalne nasilenie działania przeciwdrgawkowego, co może prowadzić do nadmiernej sedacji

Pacjentom przyjmującym topiramat należy udzielić wyraźnych informacji o konieczności powstrzymania się od spożywania alkoholu w trakcie terapii lub przynajmniej znaczącego ograniczenia jego konsumpcji, ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wynikających z interakcji.

Tabela interakcji

Oznaczenia: ↑ = zwiększenie; ↓ = zmniejszenie; ↔ = brak istotnego wpływu; PT/INR = czas protrombinowy/międzynarodowy współczynnik znormalizowany; AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; OUN = ośrodkowy układ nerwowy